Artikel zur Langlebigkeit

Anti-Aging-Interventionen wirken, indem sie die Autophagie verbessern

autophagie, T-Zellen, Immunzellen
  • Autophagie ist ein zellulärer Recyclingprozess, der beschädigte Zellen beseitigt und zu einer Verlangsamung des Alterungsprozesses führen kann.

  • Die meisten Anti-Aging-Interventionen beinhalten in irgendeiner Weise eine Verbesserung der Autophagie, einschließlich einer Kalorieneinschränkung.

Dieser Kommentar wurde von Reason auf FightAging.org gepostet:
Die meisten Eingriffe, die nachweislich die Alterung kurzlebiger Laborspezies verlangsamen, entfalten ihre Wirkung durch eine Hochregulierung der Autophagie, einer Reihe zellulärer Erhaltungsprozesse, die beschädigte oder unerwünschte Proteine ​​und Zellstrukturen recyceln. Dies ist ein wichtiger Teil der zellulären Reaktion auf verschiedene Belastungen, von Hitze bis hin zu Nährstoffmangel. Da kurzlebige Arten eine recht plastische Lebenserwartung haben, wenn sie dieser Art von Stress, insbesondere einer Kalorienrestriktion, ausgesetzt sind, und da diese Mechanismen aus vielen Komponenten bestehen, die das Ganze beeinflussen, sind die Interventionen, die von entdeckt wurden, tendenziell Methoden zur Auslösung von Stressreaktionswegen Screening von Verbindungsbibliotheken.
Dieser Übersichtsartikel wurde veröffentlicht in Grenzen der Zell- und Entwicklungsbiologie im November 2019 (Auszug):

Das Altern geht bei vielen Organismen mit einem fortschreitenden Rückgang der Autophagie einher. Eine Verringerung der Autophagie während des Alterns wurde in einer Studie nachgewiesen, in der die Autophagie in verschiedenen Geweben langlebiger daf-2- und glp-1-C. elegans-Mutanten während des gesamten Erwachsenenalters sorgfältig untersucht wurde, und zeigte, dass die Hemmung der intestinalen Autophagie die Langlebigkeit nur bei glp-1-Mutanten aufhebt . Bei Mäusen führt die neuronale und gliaspezifische Deletion eines der essentiellen Autophagie-Gene atg5 und atg7 dazu, dass kurzlebige Tiere eine neuronale Proteinakkumulation und Neurodegeneration zeigen. Dies unterstreicht die Bedeutung der Autophagie für die Entfernung beschädigter Proteine ​​in sich nicht teilendem neuronalem Gewebe und das Potenzial einer therapeutischen Verbesserung der Autophagie bei neurodegenerativen Erkrankungen.

Hinweise auf die Rolle der Autophagie beim Altern wurden erstmals bei langlebigen daf-2-Würmern gezeigt, bei denen die RNAi-vermittelte Herunterregulierung des Autophagie-Gens bec-1 ihre ausgeprägte Langlebigkeit vollständig aufhob. Seit dieser Entdeckung wurde bei fast allen lebenslangersteigernden Interventionen eine Abhängigkeit von der Verbesserung der Autophagie nachgewiesen. Beispielsweise erfordern die Verlängerung der Lebensspanne durch Ernährungseinschränkung, mTOR-Hemmung, AMPK-Hochregulierung, mitochondriale Mutationen und die oben erwähnte Keimbahn-GLP-1-Mutation alle eine funktionelle Autophagie zur Verlängerung der Lebensspanne. Bei all diesen langlebigen Mutanten führt die Verringerung der Autophagie durch RNAi dazu, dass sich die Lebensspanne wieder dem Wildtyp-Niveau annähert. Allerdings zeigen Kontrollpersonen, die mit ähnlichen autophagiereduzierenden RNAi-Interventionen behandelt wurden, keine veränderte Lebenserwartung, was darauf hindeutet, dass die verbleibenden Autophagiewerte ausreichen, um eine normale Lebensspanne aufrechtzuerhalten. Es ist erwähnenswert, dass die an der Langlebigkeit beteiligten Nährstoff-Sensorwege pleiotrope Auswirkungen auf den Stoffwechsel haben, und dass sich dies unter Bedingungen, bei denen die Autophagie hochreguliert ist, oft auch auf andere Anti-Aging-Prozesse wie die Translation auswirkt. Daher ist es eine Herausforderung, den genauen Beitrag verschiedener nachgeschalteter Effektoren zur Gesamtlebensdauer vollständig zu bewerten.

Manipulationen, die die Autophagie direkt steigern, sind wertvoll, aber selten und werden durch die Tatsache erschwert, dass zahlreiche Autophagie-Gene an verschiedenen Phasen dieses mehrstufigen Prozesses beteiligt sind. Darüber hinaus löst die Überexpression nur eines Autophagie-Gens nicht unbedingt eine Autophagie aus. Dennoch gibt es einige sehr wertvolle Ausnahmen, die direkt zeigen, wie wichtig dieser Prozess beim Altern ist. Beispielsweise verlängert die Überexpression von Atg8a in Neuronen sowie die Überexpression von Atg1 in neuronalem Gewebe oder Muskel die Lebensdauer von Drosophila. Darüber hinaus wurde die Lebensdauer von Säugetieren durch einen allgegenwärtigen Anstieg von Atg5 bei Mäusen verlängert und ging mit einer verbesserten motorischen Funktion einher. Weitere Studien zur Manipulation der Autophagie in verschiedenen Geweben werden dazu beitragen, weitere gewebespezifische Effekte und deren Auswirkungen auf die Alterung des Organismus aufzuklären. Insbesondere die Kombination von Langlebigkeitsexperimenten mit Gesundheitsparametern wie motorischer Funktion, kardiovaskulärer Verschlechterung, neuronalem Verlust und Insulinsensitivität wird die Entdeckung pharmakologischer Ziele für die Krankheitsprävention und -behandlung erleichtern.



Älterer Eintrag Neuerer Beitrag