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Sind Sie eine Nachteule? Eine genetische Mutation könnte die Ursache sein

Sind Sie eine Nachteule? Eine genetische Mutation könnte die Ursache sein
  • Nachtschwärmer, auch als verzögerte Schlafphasenstörung bekannt, schlafen häufig nach 2 Uhr morgens ein und haben Schwierigkeiten, früh aufzustehen. 

  • Forscher fanden eine häufige genetische Mutation, die dazu führt, dass Nachtschwärmer lange wach bleiben, indem sie eine Schlüsselkomponente des Tagesrhythmus verändert. 

  • Die Mutation betrifft ein Protein namens Cryptochrom, eines der vier wichtigsten biologischen Uhrproteine; Die Region, die aus dem Kryptochrom herausgeschnitten wird, führt zu einer längeren täglichen Uhrphase, was dazu führt, dass Menschen länger aufbleiben und weniger schlafen.

Dieser Artikel wurde im UC Santa Cruz Newsroom veröffentlicht:

Eine neue Studie von Forschern der UC Santa Cruz zeigt, wie eine genetische Mutation das Timing der biologischen Uhr durcheinander bringt und ein häufiges Schlafsyndrom namens verzögerte Schlafphasenstörung verursacht.

Menschen mit dieser Erkrankung können erst spät in der Nacht (oft nach 2 Uhr morgens) einschlafen und haben morgens Schwierigkeiten beim Aufstehen. Im Jahr 2017 entdeckten Wissenschaftler eine überraschend häufige Mutation, die diese Schlafstörung verursacht, indem sie eine Schlüsselkomponente der biologischen Uhr verändert, die den täglichen Rhythmus des Körpers aufrechterhält. Die neuen Erkenntnisse wurden am 26. Oktober veröffentlicht Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften, enthüllen die beteiligten molekularen Mechanismen und weisen den Weg für mögliche Behandlungen.

„Diese Mutation hat dramatische Auswirkungen auf die Schlafmuster der Menschen. Daher ist es spannend, einen konkreten Mechanismus in der biologischen Uhr zu identifizieren, der die Biochemie dieses Proteins mit der Kontrolle des menschlichen Schlafverhaltens verknüpft“, sagte die korrespondierende Autorin Carrie Partch, Professorin für Chemie und Biochemie an der UC Santa Cruz.

Tägliche Zyklen in praktisch jedem Aspekt unserer Physiologie werden durch zyklische Wechselwirkungen von Uhrproteinen in unseren Zellen gesteuert. Genetische Variationen, die die Uhrproteine ​​verändern, können das Timing der Uhr verändern und Schlafphasenstörungen verursachen. Ein verkürzter Uhrzyklus führt dazu, dass Menschen früher als normal einschlafen und aufwachen (der „Morgenlercheneffekt“), während ein längerer Uhrzyklus dazu führt, dass Menschen lange aufbleiben und ausschlafen (der „Nachteuleneffekt“).

Die meisten Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie die Uhr verändern, seien sehr selten, sagte Partch. Sie sind für Wissenschaftler wichtig als Hinweise zum Verständnis der Mechanismen der Uhr, aber eine bestimmte Mutation betrifft möglicherweise nur einen von einer Million Menschen. Die in der Studie von 2017 identifizierte genetische Variante wurde jedoch bei etwa einem von 75 Menschen europäischer Abstammung gefunden.

Wie oft diese spezielle Mutation an der verzögerten Schlafphasenstörung beteiligt ist, bleibt unklar, sagte Partch. Das Schlafverhalten ist komplex – Menschen bleiben aus vielen verschiedenen Gründen lange wach – und Störungen können schwer zu diagnostizieren sein. Daher war die Entdeckung einer relativ häufigen genetischen Variation, die mit einer Schlafphasenstörung verbunden ist, eine bemerkenswerte Entwicklung.

„Dieser genetische Marker ist wirklich weit verbreitet“, sagte Partch. „Wir müssen noch viel über die Rolle der verlängerten Uhrzeit beim verzögerten Einschlafen verstehen, aber diese eine Mutation ist eindeutig eine wichtige Ursache für spätnächtliches Verhalten beim Menschen.“

Die Mutation betrifft ein Protein namens Cryptochrom, eines der vier Hauptuhrproteine. Zwei der Uhrproteine ​​(CLOCK und BMAL1) bilden einen Komplex, der die Gene für die anderen beiden (Periode und Cryptochrom) einschaltet, die dann gemeinsam die Aktivität des ersten Paares unterdrücken, sich so selbst ausschalten und den Zyklus von vorne beginnen. Diese Rückkopplungsschleife ist der zentrale Mechanismus der biologischen Uhr und steuert die täglichen Schwankungen der Genaktivität und des Proteinspiegels im gesamten Körper.

Die Cryptochrom-Mutation führt dazu, dass ein kleines Segment am „Schwanz“ des Proteins weggelassen wird, und Partchs Labor fand heraus, dass sich dadurch die Bindung des Cryptochroms an den CLOCK:BMAL1-Komplex verändert.

„Die herausgeschnittene Region steuert tatsächlich die Aktivität von Cryptochrom auf eine Weise, die zu einer 24-Stunden-Uhr führt“, erklärte Partch. „Ohne es bindet Cryptochrom fester und verlängert jeden Tag die Länge der Uhr.“

Die Bindung dieser Proteinkomplexe erfolgt über eine Tasche, in der das fehlende Schwanzsegment normalerweise konkurriert und die Bindung des Rests des Komplexes stört.

„Wie eng die komplexen Partner an diese Tasche binden, bestimmt, wie schnell die Uhr läuft“, erklärte Partch. „Das sagt uns, dass wir nach Medikamenten suchen sollten, die an diese Tasche binden und den gleichen Zweck erfüllen können wie der Cryptochrom-Schwanz.“

Genau das macht Partchs Labor derzeit und führt Screening-Tests durch, um Moleküle zu identifizieren, die an die Tasche im Molekülkomplex der Uhr binden. „Wir wissen jetzt, dass wir diesen Bereich ansprechen müssen, um Therapeutika zu entwickeln, die die Zeitspanne für Menschen mit verzögerter Schlafphasenstörung verkürzen könnten“, sagte sie.

Partch erforscht seit Jahren die molekularen Strukturen und Wechselwirkungen der Uhrenproteine. In einer Anfang des Jahres veröffentlichten Studie zeigte ihr Labor, wie bestimmte Mutationen die Taktung der Uhr verkürzen können, indem sie einen molekularen Schaltmechanismus beeinflussen, was bei manchen Menschen zu extremen Morgenlerchen führt.

Sie sagte, die neue Studie sei von der Arbeit aus dem Jahr 2017 über die Cryptochrom-Mutation aus dem Labor des Nobelpreisträgers Michael Young an der Rockefeller University inspiriert worden. Die Arbeit war gerade erschienen, als der Erstautor Gian Carlo Parico als Doktorand in Partchs Labor kam und fest entschlossen war, die molekularen Mechanismen zu entdecken, die für die Auswirkungen der Mutation verantwortlich sind.

Diese Studie wurde im veröffentlicht Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften im Oktober 2020. 



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