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BDNF kehrt die entzündliche Mikroglia-Aktivierung im Gehirn von Mäusen um

BDNF kehrt die entzündliche Mikroglia-Aktivierung im Gehirn von Mäusen um
  • BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) ist ein Protein, das das Nervenwachstum und die Plastizität fördert, aber mit zunehmendem Alter oder Demenz abnimmt. 

  • Eine Überaktivierung von Mikrogliazellen im Gehirn ist auch mit neurodegenerativen Erkrankungen verbunden.

  • Diese Studie ergab, dass die altersbedingte Mikroglia-Aktivierung durch chronische, subkutane Perfusion von BDNF bei alternden Mäusen umgekehrt wurde. 

Der folgende Kommentar wurde von Reason auf FightAging.org gepostet: 

Der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF) zeigt sich in vielen Aspekten der Interaktion zwischen Gesundheitspraktiken, Alterungsmechanismen und Mechanismen der Neurodegeneration. Die meisten Forschungsarbeiten konzentrieren sich auf die Auswirkungen von BDNF auf die neuronale Plastizität, d. h. auf die Erzeugung neuer Neuronen aus neuralen Stammzellpopulationen, gefolgt von der Integration dieser neuen Neuronen in neuronale Netzwerke, sodass sie an der Funktion des Gehirns beteiligt sind. Plastizität ist für das Gedächtnis, das Lernen sowie die Erhaltung und Reparatur von Hirngewebe notwendig, und in diesem Zusammenhang scheint das Vorhandensein höherer BDNF-Spiegel durchaus vorteilhaft zu sein.

Leider nimmt der BDNF-Spiegel mit zunehmendem Alter ab, und zwar aus Gründen, die noch nicht vollständig erforscht sind. Es ist bekannt, dass Bewegung die Gedächtnisfunktion bei älteren Menschen verbessert, und es gibt gute Belege dafür, dass ein erhöhter BDNF ein wichtiger Mechanismus für diesen Effekt ist. In ähnlicher Weise erzeugen Darmmikroben Butyrat, das den BDNF erhöht und einen Zusammenhang zwischen Veränderungen im Darmmikrobiom und altersbedingtem kognitivem Rückgang herstellt. Es wurde auch gezeigt, dass verschiedene Interventionen, die das Gedächtnis bei alten Mäusen verbessern, wie die Hochregulierung von Osteocalcin oder RbAp48, ihre Wirkung über eine erhöhte Expression von BDNF entfalten.

Warum also nicht einfach BDNF als Therapie zur Verbesserung der kognitiven Funktion im späteren Leben verabreichen? Dies funktioniert tatsächlich, wie die heutigen Open-Access-Forschungsmaterialien zeigen. Interessanterweise konzentrieren sich die Autoren eher auf die Auswirkungen von BDNF auf das Entzündungsverhalten in den Immunzellen des Gehirns als auf die Neuroplastizität. Es wird immer deutlicher, dass chronische Entzündungen im Gehirngewebe eine wichtige Ursache für neurodegenerative Erkrankungen sind. Chronische Entzündungen im Gehirn beinhalten unter anderem die unangemessene entzündliche Aktivierung von Mikroglia, einem speziellen Typ angeborener Immunzellen, die im Gehirn ansässig sind. Über die üblichen Funktionen hinaus, die man von solchen Zellen erwarten würde – Krankheitserreger jagen, fehlerhafte Zellen zerstören usw. – helfen Mikroglia auch auf verschiedene Weise bei der Aufrechterhaltung synaptischer Verbindungen. Daher ist es durchaus plausibel, dass eine stärkere Entzündung der Mikroglia eine größere Störung der Nervenfunktion auf vielfältige Weise bedeuten könnte, sowohl durch Entzündungssignale, die das Zellverhalten verschlechtern, als auch durch die Vernachlässigung normaler Mikroglia-Aufgaben.

Diese Studie wurde im veröffentlicht Zeitschrift für Neuroinflammation im Juli 2020 (Zusammenfassungsauszug): 

Die Aktivierung von Mikroglia ist an der Pathogenese mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt. Unter physiologischen Bedingungen befinden sich Mikroglia in einem Ruhezustand, der durch eine verzweigte Morphologie gekennzeichnet ist, und sie fungieren als homöostatische Bewahrer des Zentralnervensystems. Ruhende Mikroglia sind nicht inaktiv; Ihre Prozesse scannen ständig und aktiv ein definiertes Gebiet des Gehirnparenchyms. Nachdem sie stimulierenden Signalen ausgesetzt wurden, durchlaufen Mikroglia verschiedene Grade der Aktivierung, wie etwa eine Veränderung ihrer Morphologie, Genexpression und ihres funktionellen Verhaltens. Je nach Art, Intensität und Dauer der Reizexposition können aktivierte Mikroglia neuroprotektiv oder neurotoxisch wirken. Aktivierte Mikroglia können verschiedene entzündliche Zytokine und Toxine freisetzen, die zusammen zu einer Schädigung oder sogar zum Absterben von Neuronen führen können.

Der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF), ein vielseitiges Mitglied der Neurotrophinfamilie, wird im Gehirn weit verbreitet und stark exprimiert und ist ein Hauptregulator des axonalen Wachstums, der neuronalen Differenzierung, des Überlebens und der synaptischen Plastizität. Es wurde gezeigt, dass BDNF und nachgeschaltete Prosurvival-Pfade im Zentralnervensystem Neuronen vor Schäden schützen und die Reorganisation des neuronalen Netzwerks nach einer Verletzung verbessern. Es wurde auch berichtet, dass die BDNF-Behandlung den Grad der Mikroglia-Aktivierung in bestimmten Hirnverletzungsmodellen verringern könnte, obwohl diese Reaktionen als Folge der durch BDNF hervorgerufenen verringerten neuronalen Schädigung und des Todes angesehen wurden. Die direkte Wirkung von BDNF auf Mikroglia wurde selten untersucht.

Ziel dieser Studie war es, die Rolle von BDNF bei der altersbedingten Mikroglia-Aktivierung zu charakterisieren. Zunächst stellten wir fest, dass der Grad der Mikroglia-Aktivierung besonders deutlich in der Substantia nigra (SN) in verschiedenen Gehirnregionen älterer Mäuse zu erkennen war. Die BDNF- und TrkB-Spiegel in Mikroglia nahmen mit dem Alter ab und korrelierten negativ mit ihrem Aktivierungsstatus bei Mäusen während des Alterns. Interessanterweise könnte die altersbedingte Mikroglia-Aktivierung durch chronische, subkutane Perfusion von BDNF rückgängig gemacht werden. Die durch periphere Lipopolysaccharid (LPS)-Injektion induzierte Mikroglia-Aktivierung konnte durch lokale Ergänzung von BDNF reduziert werden, während shTrkB die lokale Mikroglia-Aktivierung bei naiven Mäusen induzierte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine abnehmende BDNF-TrkB-Signalisierung während des Alterns die Mikroglia-Aktivierung begünstigt, während eine Hochregulierung der BDNF-Signalisierung die Mikroglia-Aktivierung über den TrkB-Erk-CREB-Signalweg hemmt.

 



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