Artikel zur Langlebigkeit

Die kombinierte Gentherapie behandelt altersbedingte Erkrankungen

gentherapie, Wissenschaftler im Labor, das DNA testet
  • Eine Einzeldosis einer Gentherapie mit einem Adeno-assoziierten Virus, der drei mit der Langlebigkeit assoziierte Gene liefert, führte bei Mäusen zu einer Verbesserung oder Umkehrung mehrerer altersbedingter Krankheiten.

  • Es wurde bereits zuvor gezeigt, dass die drei Gene gesundheitliche Vorteile hervorrufen, wenn ihre Expression bei Mäusen erhöht wird.

  • Zu den Erkrankungen, die sich besserten oder sich vollständig auflösten, gehörten Gewichtszunahme, Typ-II-Diabetes, Nierenversagen und Herzinsuffizienz.

Dieser Artikel wurde im The Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering in den Harvard University News veröffentlicht.

Mit zunehmendem Alter neigt unser Körper dazu, Krankheiten wie Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Diabetes und Fettleibigkeit zu entwickeln, und das Vorliegen einer bestimmten Krankheit erhöht das Risiko, andere zu entwickeln. Bei der traditionellen Medikamentenentwicklung zielt ein Medikament normalerweise nur auf eine Erkrankung ab, wobei die Zusammenhänge zwischen altersbedingten Krankheiten wie Fettleibigkeit, Diabetes und Herzinsuffizienz weitgehend ignoriert werden und die Patienten die Einnahme mehrerer Medikamente erfordern, was das Risiko negativer Nebenwirkungen erhöht.

Die AAV-basierte Gentherapie verbesserte die Funktion des Herzens und anderer Organe bei Mäusen mit verschiedenen altersbedingten Krankheiten, was darauf hindeutet, dass ein solcher Ansatz zur Erhaltung der Gesundheit im Alter beitragen könnte. Bildnachweis: Adobe Stock

Eine neue Studie des Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering an der Harvard University und der Harvard Medical School (HMS) berichtet, dass eine einzige Verabreichung einer auf dem Adeno-assoziierten Virus (AAV) basierenden Gentherapie bei Mäusen Kombinationen von drei mit der Langlebigkeit verbundenen Genen dramatisch hervorruft Mehrere altersbedingte Krankheiten konnten gebessert oder vollständig umgekehrt werden, was darauf hindeutet, dass ein systemischer Ansatz zur Behandlung solcher Krankheiten die allgemeine Gesundheit und Lebensdauer verbessern könnte. Über die Forschung wird in PNAS berichtet.

„Die Ergebnisse, die wir sahen, waren atemberaubend und legen nahe, dass eine ganzheitliche Behandlung des Alterns mittels Gentherapie wirksamer sein könnte als der derzeit bestehende schrittweise Ansatz“, sagte Erstautor Noah Davidsohn, Ph.D., ein ehemaliger Forschungswissenschaftler am Wyss Institute und HMS, der jetzt Chief Technology Officer von Rejuvenate Bio ist. „Jeder möchte so lange wie möglich so gesund wie möglich bleiben, und diese Studie ist ein erster Schritt, um das Leid, das durch schwächende Krankheiten verursacht wird, zu verringern.“

Die Studie wurde im Labor von George Church, Ph.D., Mitglied der Wyss Core Faculty, durchgeführt. im Rahmen von Davidsohns Postdoktorandenforschung zur Genetik des Alterns. Davidsohn, Church und ihre Co-Autoren konzentrierten sich auf drei Gene, von denen zuvor gezeigt worden war, dass sie einen erhöhten Nutzen für Gesundheit und Lebensdauer bringen, wenn ihre Expression in gentechnisch veränderten Mäusen verändert wurde: FGF21, sTGFβR2 und αKlotho. Sie stellten die Hypothese auf, dass die Bereitstellung zusätzlicher Kopien dieser Gene an nicht manipulierte Mäuse mittels Gentherapie in ähnlicher Weise altersbedingte Krankheiten bekämpfen und gesundheitliche Vorteile mit sich bringen würde.

Das Team erstellte für jedes Gen separate Gentherapiekonstrukte unter Verwendung des AAV8-Serotyps als Transportvehikel und injizierte sie sowohl einzeln als auch in Kombination mit den anderen Genen in Mausmodelle für Fettleibigkeit, Typ-II-Diabetes, Herzinsuffizienz und Nierenversagen, um zu sehen, ob Es gab einen synergistischen positiven Effekt.

FGF21 allein führte bei übergewichtigen, diabetischen Mäusen nach einer einzigen Gentherapie-Verabreichung zu einer vollständigen Umkehrung der Gewichtszunahme und des Typ-II-Diabetes, und seine Kombination mit sTGFβR2 reduzierte die Nierenatrophie bei Mäusen mit Nierenfibrose um 75 %. Die Herzfunktion bei Mäusen mit Herzinsuffizienz verbesserte sich um 58 %, wenn ihnen sTGFβR2 allein oder in Kombination mit einem der beiden anderen Gene verabreicht wurde. Dies zeigt, dass eine kombinierte therapeutische Behandlung von FGF21 und sTGFβR2 alle vier altersbedingten Erkrankungen erfolgreich behandeln und somit verbessern konnte Gesundheit und Überleben. Die gemeinsame Verabreichung aller drei Gene führte zu etwas schlechteren Ergebnissen, was wahrscheinlich auf eine nachteilige Wechselwirkung zwischen FGF21 und αKlotho zurückzuführen ist, die noch untersucht werden muss.

Wichtig ist, dass die injizierten Gene vom natürlichen Genom der Tiere getrennt blieben, ihre natürliche DNA nicht veränderten und nicht an zukünftige Generationen oder zwischen lebenden Tieren weitergegeben werden konnten.

„Das Erreichen dieser Ergebnisse bei nicht-transgenen Mäusen ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg, diese Behandlung zu einer Therapie weiterzuentwickeln, und die gleichzeitige Verabreichung mehrerer krankheitsbekämpfender Gene könnte dazu beitragen, die Immunprobleme zu lindern, die sich aus der Alternative der Verabreichung mehrerer, getrennter Gene ergeben könnten.“ Gentherapien für jede Krankheit“, sagte Church, die auch Professorin für Genetik an der HMS und Professorin für Gesundheitswissenschaften und -technologie an Harvard und MIT ist. „Diese Forschung stellt einen Meilenstein auf dem Weg zur wirksamen Behandlung der vielen mit dem Altern verbundenen Krankheiten dar und könnte möglicherweise zu einem Mittel zur Bekämpfung des Alterns selbst führen.“

Church, Davidsohn und Co-Autor Daniel Oliver, MBA sind Mitbegründer von Rejuvenate Bio, einem Biotechnologieunternehmen, das gentherapeutische Behandlungen für Hunde verfolgt. Jeder hält Anteile an Rejuvenate Bio.

„Die Feststellung, dass die gezielte Behandlung eines oder zweier Schlüsselgene therapeutische Wirkungen bei mehreren Krankheiten hat, ist aus pathophysiologischer Sicht enorm sinnvoll, aber Medikamente werden normalerweise nicht auf diese Weise entwickelt.“ „Diese Fähigkeit, mehrere altersbedingte Krankheiten gleichzeitig mithilfe der Gentherapie zu bekämpfen, bietet einen potenziellen Weg, das Altern zu einem beherrschbareren und weniger schwächenden Prozess zu machen“, sagte Wyss-Gründungsdirektor Donald Ingber, MD, Ph.D., der auch Judah Folkman ist Professor für Gefäßbiologie an der HMS und des Vascular Biology Program am Boston Children's Hospital sowie Professor für Bioingenieurwesen an der John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences in Harvard. „Wir sind gespannt, wie diese Forschung in Zukunft voranschreitet.“

„Die Gentherapie ist für die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten enorm vielversprechend, und die Fähigkeit, mehrere altersbedingte Krankheiten gleichzeitig zu bekämpfen, könnte dazu beitragen, das Altern zu einem beherrschbareren und weniger schwächenden Prozess zu machen“, sagte Wyss-Gründungsdirektor Donald Ingber, MD, Ph.D ., der außerdem Judah Folkman-Professor für Gefäßbiologie an der HMS und des Vascular Biology Program am Boston Children's Hospital sowie Professor für Bioingenieurwesen an der John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences in Harvard ist. „Wir sind gespannt, wie diese Forschung in naher Zukunft voranschreitet.“

 Die Studie wurde im veröffentlicht Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften im November 2019.

 



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