Artikel zur Langlebigkeit

Es wurde festgestellt, dass das Enzym ADAR1 an Alterung und zellulärer Seneszenz beteiligt ist

Enzym ADAR1 ist an Alterung und Zellalterung beteiligt
  • Es wurde festgestellt, dass das Enzym ADAR1 – ein spezialisiertes Enzym, das an der RNA-Bearbeitung beteiligt ist – die Seneszenz von Zellen reguliert, was auf mögliche Auswirkungen auf die Gewebealterung hindeutet.

  • Im Mittelpunkt dieser Forschung steht ein Protein namens p16INK4a, dessen Expression sowohl während der Gewebealterung zunimmt als auch die Seneszenz vorantreibt.

  • Frühere Untersuchungen ergaben, dass die Dezimierung p16INK4a-exprimierender Zellen ausreicht, um altersbedingte Störungen zu verzögern.

  • In Fibroblasten förderte der ADAR1-Verlust die p16INK4a-Expression durch SIRT1, ein weiteres Protein, von dem bekannt ist, dass es sowohl die Seneszenz als auch die Gewebealterung reguliert. 

  • Die Herunterregulierung von ADAR1 durch Autophagie (das Recycling beschädigter oder nicht benötigter Zellbestandteile) während der Seneszenz verringerte die Stabilität der SIRT1-mRNA, was wiederum die Translation von p16INK4a erhöhte, um die Seneszenz auszulösen.

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht: [kann hinsichtlich Inhalt oder Länge bearbeitet werden]

Alter und altersbedingte Störungen stellen eine komplexe Herausforderung für die biomedizinische Forschungsgemeinschaft dar. Um besser zu verstehen, wie die Seneszenz reguliert wird, ist es von großer Bedeutung, ein gesundes Altern zu fördern und altersbedingte Störungen zu behandeln. In einem heute veröffentlichten Forschungsbericht in Naturzellbiologie, Rugang Zhang, Ph.d., stellvertretender Direktor des Ellen and Ronald Caplan Center, Christopher M. Davis Stiftungsprofessor und Programmleiter des Immunology, Microenvironment & Metastasis Program, at Das Wistar-Institut, und sein Team enthüllten eine neuartige ADAR1-SIRT1-p16INK4a-Achse bei der Regulierung der zellulären Seneszenz und ihre möglichen Auswirkungen auf die Gewebealterung.

„Es ist eine Herausforderung, den grundlegenden Mechanismus zu verstehen, der der Gewebealterung zugrunde liegt, und die zelluläre Seneszenz bietet einen Einblick in die komplexe Biologie, die die Gewebealterung vorantreibt. Diese mechanistischen Erkenntnisse, die durch die Untersuchung der Seneszenzregulation während der Gewebealterung gewonnen wurden, können wiederum zur Förderung eines gesunden Alterns und zur Bekämpfung altersbedingter Störungen genutzt werden.“ Zustände Zhang.

Im Mittelpunkt dieser Suche steht ein Protein namens p16INK4a, da seine Expression sowohl während der Gewebealterung zunimmt als auch die Seneszenz vorantreibt. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Erschöpfung der p16INK4a-exprimierenden Zellen ausreicht, um altersbedingte Störungen zu verzögern.

Daher können Ansätze, die einen altersbedingten Anstieg der p16INK4a-Expression verhindern, wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung von Interventionsstrategien zur Förderung eines gesunden Alterns haben.

Im Mittelpunkt der Erkenntnisse des Forschungsteams steht ein Protein namens ADAR1. ADAR1 ist ein spezialisiertes Enzym, das an der RNA-Bearbeitung beteiligt ist und jetzt im Alter sichtbar wird. Postdoktorand im Zhang-Labor und Erstautor der Arbeit Xue hao, Ph.D., erklärt, dass diese Forschung weitgehend von früheren unabhängigen Untersuchungen an Modellorganismen wie Fruchtfliegen und Würmern inspiriert wurde, die zeigten, dass die Erschöpfung des Äquivalents von menschlichem ADAR1 in diesen Organismen die Lebensdauer verkürzt und altersabhängige Veränderungen wie Neurodegeneration verursacht.

Diese Geschichte profitiert auch von der äußerst kollaborativen Kultur des Wistar Institute. Tatsächlich ist die vorherige Arbeit von Kazuko Nishikura, Ph.d., Professor im Gene Expression & Regulation Program am Ellen and Ronald Caplan Center in Wistar – und ein Pionier der ADAR1-Biologie – zeigte, dass gestresste Zellen ADAR1 als Schutz vor Apoptose, dem programmierten Zelltod, nutzen.

„Da seneszierende Zellen gestresste Zellen sind und gegen Apoptose resistent sind, wollten wir zunächst die Frage stellen, ob ADAR1 mit der zellulären Seneszenz zusammenhängt, und zweitens, wie es die Seneszenz reguliert und welche möglichen Auswirkungen es auf die Gewebealterung hat.“ Hao erklärt.

Das Team untersuchte zunächst die Expression von ADAR1 in vitro in menschlichen Fibroblasten und in vivo in mehreren Geweben junger und alter Mäuse. Anschließend veränderten sie experimentell die ADAR1-Expression in mehreren Zelltypen in Petrischalen- und Mausgeweben, um ADAR1 als entscheidenden Regulator der p16INK4a-Expression zu etablieren.

Interessanterweise entdeckte das Team, dass der Verlust von ADAR1 die Expression von p16INK4a durch SIRT1 fördert, ein weiteres Protein, von dem bekannt ist, dass es sowohl die Seneszenz als auch die Gewebealterung reguliert. Interessanterweise hängt diese Funktion von ADAR1 nicht von seiner biologischen Rolle bei der RNA-Editierung ab.

Sie fanden außerdem heraus, dass die Herunterregulierung von ADAR1 durch einen Prozess namens Autophagie (Abbau und Recycling beschädigter oder nicht benötigter Zellbestandteile) während der Seneszenz die Stabilität der SIRT1-mRNA verringerte, was wiederum die Translation von p16INK4a hochregulierte, um Seneszenz auszulösen. 

Hao führt aus: „Unsere Studie enthüllte eine neuartige ADAR1-SIRT1-p16 INK4a-Achse, die eine wichtige Rolle bei der zellulären Seneszenz auf Translationsebene spielt, und diese neu definierte Funktion von ADAR1 ist unabhängig von seiner RNA-Editierungsfunktion.“

Zhang sagt: „Unsere Studie beginnt, den fehlenden Zusammenhang zwischen ADAR1 und der Gewebealterung durch die p16INK4a-Expression während der Seneszenz aufzudecken. Darüber hinaus lieferten diese Ergebnisse eine wissenschaftliche Begründung für die Untersuchung, ob dieser neu entdeckte Mechanismus für die therapeutische Entwicklung bei altersbedingten Störungen genutzt werden kann.“

„Eine der Möglichkeiten, die ADAR1-Expression möglicherweise wiederherzustellen, um p16INK4a und die während der Gewebealterung beobachtete Seneszenz zu unterdrücken, ist die Hemmung der Autophagie.“ Hao einzelheiten.

Zu den nächsten Forschungsschritten fügt sie hinzu: „Unsere Studie wirft einige interessante Fragen auf. Welchen relativen Beitrag leistet dieser Mechanismus beispielsweise zur p16INK4a-Expression während der Alterung verschiedener Gewebe? Darüber hinaus wäre es interessant herauszufinden, ob ein Eingriff in diesen Signalweg die altersbedingten Störungen lindern kann, die mit der p16INK4a-Expression in zuvor veröffentlichten Tiermodellen verbunden sind.“

Co-Autoren: Xue Hao, Yusuke Shiromoto, Masayuki Sakurai, Martina Towers, Qiang Zhang, Shuai Wu, Bin Tian, ​​Andrew Kossenkov, Kazuko Nishikura, Pingyu Liu vom Wistar Institute; Aaron Havas, Peter D. Adams vom Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute; Lu Wang, Shelley Berger von der University of Pennsylvania.

Veröffentlichungsinformationen: Die Herunterregulierung von ADAR1 durch Autophagie fördert die Seneszenz unabhängig von der RNA-Bearbeitung, indem sie die p16INK4a-Spiegel erhöht. Naturzellbiologie, 2022. Online-Veröffentlichung.



Älterer Eintrag Neuerer Beitrag