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Experimentelles Medikament kehrt kognitiven Rückgang bei Mäusen innerhalb weniger Tage um

Experimentelles Medikament kehrt kognitiven Rückgang bei Mäusen innerhalb weniger Tage um
  • Eine neue Studie ergab, dass das experimentelle Medikament ISRIB bei alternden Mäusen das Gedächtnis schnell wiederherstellt und die Kognition verbessert, was weitreichende Vorteile bei neurologischen oder neurodegenerativen Erkrankungen haben könnte.

  • ISRIB verjüngte auch Gehirn- und Immunzellen, was die Verbesserungen der Gehirnfunktion erklären könnte.

  • ISRIB steht für Integrated Stress Response Inhibitor; Forscher stellten fest, dass eine chronische ISR-Aktivierung mit kognitiven und Verhaltensdefiziten zusammenhängt, die nach traumatischen Hirnverletzungen (TBI) auftreten.

  • Bei Mäusen mit Schädel-Hirn-Trauma wurde durch eine kurze ISRIB-Behandlung das ISR neu gestartet und die normale Gehirnfunktion fast über Nacht wiederhergestellt.

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht:

Laut einer neuen Studie von Wissenschaftlern der UC San Francisco können nur wenige Dosen eines experimentellen Medikaments altersbedingte Rückgänge des Gedächtnisses und der geistigen Flexibilität bei Mäusen umkehren. Das Medikament mit der Bezeichnung ISRIB hat in Laborstudien bereits gezeigt, dass es die Gedächtnisfunktion Monate nach einer traumatischen Hirnverletzung wiederherstellt (TBI), kehren kognitive Beeinträchtigungen beim Down-Syndrom um und verhindern lärmbedingte Störungen hören verlust, Kampf gegen bestimmte Arten von prostatakrebs und sogar die Wahrnehmung verbessern bei gesunden Tieren.

In der neuen Studie, veröffentlicht am 1. Dezember 2020 im Open-Access-Journal eLife forscher zeigten bei älteren Mäusen eine schnelle Wiederherstellung jugendlicher kognitiver Fähigkeiten, begleitet von einer Verjüngung von Gehirn- und Immunzellen, was zur Erklärung von Verbesserungen der Gehirnfunktion beitragen könnte.

„Die extrem schnelle Wirkung von ISRIB zeigt zum ersten Mal, dass ein erheblicher Teil der altersbedingten kognitiven Verluste eher durch eine Art reversible physiologische „Blockade“ als durch einen dauerhafteren Abbau verursacht werden kann“, sagte er Susanna Rosi , PhD, Lewis und Ruth Cozen Lehrstuhl II und Professor in den Abteilungen Neurologische Chirurgie und der Physiotherapie- und Rehabilitationswissenschaft (http://ptrehab.ucsf.edu/) .

„Die Daten deuten darauf hin, dass das gealterte Gehirn nicht dauerhaft wesentliche kognitive Fähigkeiten verloren hat, wie allgemein angenommen wurde, sondern dass diese kognitiven Ressourcen immer noch vorhanden sind, aber irgendwie blockiert wurden und in einem Teufelskreis aus zellulärem Stress gefangen sind“, fügte er hinzu Peter Walter , PhD, Professor an der UCSF Abteilung für Biochemie und Biophysik und ein Forscher des Howard Hughes Medical Institute. „Unsere Arbeit mit ISRIB zeigt einen Weg, diesen Teufelskreis zu durchbrechen und kognitive Fähigkeiten wiederherzustellen, die im Laufe der Zeit abgeschottet waren.“

Könnte die Wiederankurbelung der zellulären Proteinproduktion der Schlüssel zum Altern und anderen Krankheiten sein?

Walter hat zahlreiche wissenschaftliche Preise gewonnen, darunter den Durchbruch , Lasker  und Shaw  auszeichnungen für seine jahrzehntelangen Studien zu zellulären Stressreaktionen. ISRIB wurde 2013 in Walters Labor entdeckt und funktioniert, indem es die Proteinproduktionsmaschinerie der Zellen neu startet, nachdem sie durch eine dieser Stressreaktionen gedrosselt wurde – einen zellulären Qualitätskontrollmechanismus namens integrierte Stressreaktion (ISR; ISRIB steht für ISR InhiBitor).

Das ISR erkennt normalerweise Probleme bei der Proteinproduktion in einer Zelle – ein mögliches Zeichen einer Virusinfektion oder krebsfördernder Genmutationen – und reagiert, indem es die Proteinsynthesemaschinerie der Zelle bremst. Dieser Sicherheitsmechanismus ist entscheidend, um sich schlecht verhaltende Zellen auszusortieren. Wenn er jedoch in einem Gewebe wie dem Gehirn in der Ein-Position stecken bleibt, kann er zu ernsthaften Problemen führen, da Zellen die Fähigkeit verlieren, ihre normalen Aktivitäten auszuführen, haben Walter und Kollegen herausgefunden.

Insbesondere aktuelle Tierstudien von Walter und Rosi, die durch die frühe philanthropische Unterstützung der Rogers Family Foundation ermöglicht wurden, haben eine chronische ISR-Aktivierung mit den anhaltenden kognitiven und Verhaltensdefiziten in Verbindung gebracht, die bei Patienten nach TBI beobachtet wurden, indem sie zeigten, dass bei Mäusen kurzes ISRIB Die Behandlung kann das ISR neu starten und die normale Gehirnfunktion fast über Nacht wiederherstellen.

Die kognitiven Defizite bei TBI-Patienten werden oft mit vorzeitigem Altern verglichen, was Rosi und Walter zu der Frage veranlasste, ob die ISR auch einem rein altersbedingten kognitiven Rückgang zugrunde liegen könnte. Es ist bekannt, dass das Altern die zelluläre Proteinproduktion im gesamten Körper beeinträchtigt, da sich die vielen Belastungen des Lebens häufen und Stressfaktoren wie chronische Entzündungen die Zellen abnutzen, was möglicherweise zu einer weit verbreiteten Aktivierung des ISR führt.

„Wir haben gesehen, wie ISRIB die Kognition bei Tieren mit traumatischer Hirnverletzung wiederherstellt, was in vielerlei Hinsicht einer beschleunigten Version des altersbedingten kognitiven Verfalls gleichkommt“, sagte Rosi, Direktorin der neurokognitiven Forschung am UCSF Brain and Spinal Injury Center und Mitglied des UCSF Weill Institute for Neurosciences. „Es mag wie eine verrückte Idee erscheinen, aber die Frage, ob das Medikament die Symptome des Alterns selbst umkehren könnte, war nur ein logischer nächster Schritt.“

ISRIB verbessert die Kognition und stärkt die Funktion von Neuronen und Immunzellen

In der neuen Studie haben Forscher unter der Leitung von Rosi Lab Postdoc Karen Krukowski , PhD, brachte alten Tieren bei, aus einem Wasserlabyrinth zu entkommen, indem sie eine versteckte Plattform fanden, eine Aufgabe, die für ältere Tiere normalerweise schwer zu erlernen ist. Aber Tiere, die während des dreitägigen Trainingsprozesses kleine tägliche Dosen ISRIB erhielten, konnten die Aufgabe genauso gut bewältigen wie junge Mäuse, viel besser als gleichaltrige Tiere, die das Medikament nicht erhielten.

Anschließend testeten die Forscher, wie lange diese kognitive Verjüngung anhielt und ob sie sich auf andere kognitive Fähigkeiten übertragen ließe. Mehrere Wochen nach der ersten ISRIB-Behandlung trainierten sie dieselben Mäuse, den Weg aus einem Labyrinth zu finden, dessen Ausgang sich täglich änderte – ein Test der geistigen Flexibilität für ältere Mäuse, die wie Menschen dazu neigen, immer mehr in ihren Wegen zu stecken. Die Mäuse, die drei Wochen zuvor eine kurze ISRIB-Behandlung erhalten hatten, zeigten immer noch eine jugendliche Leistung, während unbehandelte Mäuse weiterhin Probleme hatten.

Um zu verstehen, wie ISRIB die Gehirnfunktion verbessern könnte, untersuchten die Forscher die Aktivität und Anatomie von Zellen im Hippocampus, einer Gehirnregion mit einer Schlüsselrolle beim Lernen und Gedächtnis, nur einen Tag nachdem den Tieren eine Einzeldosis ISRIB verabreicht wurde. Sie fanden heraus, dass häufige Anzeichen der neuronalen Alterung buchstäblich über Nacht verschwanden: Die elektrische Aktivität der Neuronen wurde lebhafter und reagierte besser auf Stimulation, und die Zellen zeigten eine robustere Konnektivität mit den Zellen um sie herum und zeigten gleichzeitig die Fähigkeit, stabile Verbindungen untereinander aufzubauen, die normalerweise nur in der Natur zu finden sind jüngere Mäuse.

Die Forscher untersuchen weiterhin genau, wie die ISR die Kognition im Alter und bei anderen Erkrankungen beeinträchtigt, und wollen verstehen, wie lange die kognitiven Vorteile von ISRIB anhalten können. Zu den weiteren Rätseln, die die neuen Erkenntnisse aufwerfen, gehört die Entdeckung, dass ISRIB auch die Funktion der T-Zellen des Immunsystems verändert, die ebenfalls anfällig für altersbedingte Funktionsstörungen sind. Die Ergebnisse deuten auf einen anderen Weg hin, auf dem das Medikament die Kognition bei älteren Tieren verbessern könnte, und könnten Auswirkungen auf Krankheiten von Alzheimer bis Diabetes haben, die mit verstärkten Entzündungen in Verbindung gebracht werden, die durch ein alterndes Immunsystem verursacht werden.

„Das war für mich sehr spannend, weil wir wissen, dass das Altern einen tiefgreifenden und anhaltenden Einfluss auf T-Zellen hat und dass diese Veränderungen die Gehirnfunktion im Hippocampus beeinträchtigen können“, sagte Rosi. „Im Moment ist das nur eine interessante Beobachtung, aber sie gibt uns eine Reihe sehr spannender biologischer Rätsel, die es zu lösen gilt.“

ISRIB kann weitreichende Auswirkungen auf neurologische Erkrankungen haben

Es stellt sich heraus, dass die chronische ISR-Aktivierung und die daraus resultierende Blockade der zellulären Proteinproduktion bei einer überraschend breiten Palette neurologischer Erkrankungen eine Rolle spielen können. Nachfolgend finden Sie eine unvollständige Liste dieser Bedingungen, basierend auf a aktuelle Rezension von Walter und seinem Kollegen Mauro Costa-Mattioli vom Baylor College of Medicine, die möglicherweise mit einem ISR-Reset-Mittel wie ISRIB behandelt werden könnten: 

  • Frontotemporale Demenz
  • Alzheimer-Erkrankung
  • Amyotrophe Lateralsklerose (als)
  • Altersbedingter kognitiver Rückgang
  • Multiple Sklerose
  • Schädel-Hirn-Trauma
  • Parkinson-Krankheit
  • Down-Syndrom
  • Verschwindende Störung der weißen Substanz
  • Prionenkrankheit 

ISRIB wurde von Calico, einem Unternehmen aus South San Francisco, Kalifornien, lizenziert, das die Biologie des Alterns erforscht, und die Idee, die ISR gezielt zur Behandlung von Krankheiten einzusetzen, sei von anderen Pharmaunternehmen aufgegriffen worden, sagt Walter.

Man könnte meinen, dass eine Beeinträchtigung des ISR, eines entscheidenden zellulären Sicherheitsmechanismus, mit Sicherheit schwerwiegende Nebenwirkungen haben würde, aber bisher haben die Forscher in all ihren Studien keine beobachtet. Dies ist wahrscheinlich auf zwei Faktoren zurückzuführen, sagt Walter. Erstens sind nur wenige ISRIB-Dosen erforderlich, um die ungesunde, chronische ISR-Aktivierung wieder in einen gesünderen Zustand zu versetzen. Danach kann es immer noch normal auf Probleme in einzelnen Zellen reagieren. Zweitens hat ISRIB praktisch keine Wirkung, wenn es auf Zellen angewendet wird, die das ISR in seiner stärksten Form aktiv einsetzen – beispielsweise gegen eine aggressive Virusinfektion.

Beide Faktoren führen natürlich dazu, dass das Molekül weniger negative Nebenwirkungen hat – und als potenzielles Therapeutikum attraktiver wird. Laut Walter: „Es scheint fast zu schön, um wahr zu sein, aber mit ISRIB scheinen wir den richtigen Punkt für die Manipulation des ISR mit einem idealen therapeutischen Fenster gefunden zu haben.“

Diese Studie wurde veröffentlicht in eLife im Dezember 2020. 



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