Artikel zur Langlebigkeit

Experimentelles Medikament verspricht, die Symptome der Alzheimer-Krankheit umzukehren

Experimentelles Medikament verspricht, die Symptome der Alzheimer-Krankheit umzukehren
  • Ein experimentelles Medikament kehrte die Symptome der Alzheimer-Krankheit (AD) bei Mäusen um, indem es einen zellulären Reinigungsprozess namens Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA) neu startete, der beschädigte oder unerwünschte Proteine ​​entfernt.

  • Es besteht ein dynamisches Zusammenspiel zwischen CMA und AD, wobei der Verlust von CMA in Neuronen zur AD beiträgt und umgekehrt. 

  • Mäuse ohne CMA in einem Gehirnzelltyp hatten einen Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, eingeschränktes Gehen und andere AD-Symptome. 

  • Das neuartige Medikament namens CA erhöht die Menge an Rezeptoren, an die Chaperon-Proteine ​​binden können, um eine Autophagie durchzuführen. Dies ermöglichte es CMA, giftige Tau-Proteinklumpen zu entfernen.  

  • Mäuse mit AD, die CA erhielten, hatten ein verbessertes Gedächtnis, Depressionen, Angstzustände, Gehfähigkeit und reduzierten Tau-Proteinklumpen. 

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht:

Forscher bei Albert Einstein College of Medicine haben ein experimentelles Medikament entwickelt, das die wichtigsten Symptome der Alzheimer-Krankheit bei Mäusen umkehrte. Das Medikament wirkt, indem es einen zellulären Reinigungsmechanismus wiederbelebt, der unerwünschte Proteine ​​durch Verdauung und Recycling beseitigt. Die Studie wurde heute online in der Zeitschrift veröffentlicht Zelle.

„Entdeckungen bei Mäusen lassen sich nicht immer auf den Menschen übertragen, insbesondere bei der Alzheimer-Krankheit“, sagte der Leiter der Co-Studie Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., Robert und Renée Belfer-Lehrstuhl für das Studium neurodegenerativer Erkrankungen, Professorin für Entwicklungs- und Molekularbiologie und Co-Direktorin des Instituts für Altersforschung bei Einstein.

„Wir waren jedoch ermutigt, in unserer Studie festzustellen, dass der Rückgang der Zellreinigung, der bei Mäusen zur Alzheimer-Krankheit beiträgt, auch bei Menschen mit dieser Krankheit auftritt, was darauf hindeutet, dass unser Medikament möglicherweise auch beim Menschen wirkt.“ In den 1990er Jahren entdeckte Dr. Cuervo die Existenz dieses Zellreinigungsprozesses, der als Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA) bekannt ist, und veröffentlichte 200 Artikel über seine Rolle bei Gesundheit und Krankheit.

CMA verliert mit zunehmendem Alter an Effizienz, wodurch das Risiko steigt, dass sich unerwünschte Proteine ​​zu unlöslichen Klumpen ansammeln, die die Zellen schädigen. Tatsächlich sind Alzheimer und alle anderen neurodegenerativen Erkrankungen durch das Vorhandensein toxischer Proteinaggregate im Gehirn der Patienten gekennzeichnet. Der Zelle das Papier zeigt ein dynamisches Zusammenspiel zwischen CMA und der Alzheimer-Krankheit, wobei der Verlust von CMA in Neuronen zur Alzheimer-Krankheit beiträgt und umgekehrt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Medikamente zur Beschleunigung der CMA Hoffnung für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen bieten könnten.

Herstellung der Verbindung von CMA zu Alzheimer

Das Team von Dr. Cuervo untersuchte zunächst, ob eine beeinträchtigte CMA zur Alzheimer-Krankheit beiträgt. Zu diesem Zweck haben sie eine Maus gentechnisch so verändert, dass sie über erregende Gehirnneuronen verfügt, denen CMA fehlt. Das Fehlen von CMA in einem Typ von Gehirnzellen reichte aus, um einen Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, Gehstörungen und andere Probleme zu verursachen, die bei Nagetiermodellen der Alzheimer-Krankheit häufig auftreten. Darüber hinaus führte das Fehlen von CMA zu einer tiefgreifenden Störung der Proteostase – der Fähigkeit der Zellen, die in ihnen enthaltenen Proteine ​​zu regulieren. Normalerweise lösliche Proteine ​​waren mittlerweile unlöslich und es besteht die Gefahr, dass sie zu toxischen Aggregaten verklumpen.

Dr. Cuervo vermutete, dass auch das Gegenteil zutrifft: dass Alzheimer im Frühstadium die CMA beeinträchtigt. Deshalb untersuchten sie und ihre Kollegen ein Mausmodell der frühen Alzheimer-Krankheit, bei dem Gehirnneuronen dazu gebracht wurden, fehlerhafte Kopien des Proteins Tau zu produzieren. Es gibt Hinweise darauf, dass sich abnormale Kopien von Tau zu neurofibrillären Knäueln verklumpen, die zur Alzheimer-Krankheit beitragen. Das Forschungsteam konzentrierte sich auf die CMA-Aktivität in Neuronen des Hippocampus – der Gehirnregion, die für Gedächtnis und Lernen entscheidend ist. Sie fanden heraus, dass die CMA-Aktivität in diesen Neuronen im Vergleich zu Kontrolltieren deutlich reduziert war.

Was ist mit der frühen Alzheimer-Krankheit bei Menschen – blockiert sie auch CMA? Um das herauszufinden, untersuchten die Forscher Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten von Neuronen, die postmortal aus den Gehirnen von Alzheimer-Patienten und einer Vergleichsgruppe gesunder Personen gewonnen wurden. Die Sequenzierungsdaten zeigten das Aktivitätsniveau von CMA im Gehirngewebe der Patienten. Tatsächlich war die CMA-Aktivität bei Menschen im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit etwas gehemmt, gefolgt von einer viel stärkeren CMA-Hemmung im Gehirn von Menschen mit fortgeschrittener Alzheimer-Krankheit.

„Wenn Menschen das Alter von 70 oder 80 Jahren erreichen, ist die CMA-Aktivität im Vergleich zu jüngeren Jahren normalerweise um etwa 30 % zurückgegangen“, sagte Dr. Cuervo. „Die Gehirne der meisten Menschen können diesen Rückgang kompensieren. Aber wenn man noch eine neurodegenerative Erkrankung hinzunimmt, kann die Auswirkung auf die normale Proteinzusammensetzung von Gehirnneuronen verheerend sein. Unsere Studie zeigt, dass ein CMA-Mangel synergetisch mit der Alzheimer-Pathologie interagiert und die Krankheit erheblich beschleunigt.“ Fortschreiten."

Ein neues Medikament reinigt Neuronen und kehrt Symptome um

Als ermutigendes Ergebnis entwickelten Dr. Cuervo und ihr Team ein neuartiges Medikament, das Potenzial zur Behandlung von Alzheimer zeigt. „Wir wissen, dass CMA in der Lage ist, defektes Tau und andere Proteine ​​zu verdauen“, sagte Dr. Cuervo. „Aber die schiere Menge an defektem Protein bei Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen überwältigt CMA und lähmt es im Wesentlichen. Unser Medikament revitalisiert die CMA-Effizienz, indem es den Spiegel einer wichtigen CMA-Komponente erhöht.“

Bei CMA binden Proteine, sogenannte Chaperone, an beschädigte oder defekte Proteine ​​in Körperzellen. Die Chaperone befördern ihre Fracht zu den Lysosomen der Zellen – membrangebundene Organellen voller Enzyme, die Abfallstoffe verdauen und recyceln. Um ihre Ladung jedoch erfolgreich in Lysosomen zu transportieren, müssen Chaperone das Material zunächst an einen Proteinrezeptor namens LAMP2A „andocken“, der aus den Membranen von Lysosomen sprießt. Je mehr LAMP2A-Rezeptoren auf Lysosomen vorhanden sind, desto höher ist die mögliche CMA-Aktivität. Das neue Medikament namens CA erhöht die Anzahl dieser LAMP2A-Rezeptoren.

„Sie produzieren ein Leben lang die gleiche Menge an LAMP2A-Rezeptoren“, sagte Dr. Cuervo. „Aber diese Rezeptoren verschlechtern sich mit zunehmendem Alter schneller, sodass älteren Menschen tendenziell weniger davon zur Verfügung stehen, um unerwünschte Proteine ​​in Lysosomen zu transportieren. CA stellt LAMP2A wieder auf das jugendliche Niveau her und ermöglicht es CMA, Tau und andere defekte Proteine ​​zu entfernen, damit sie wieder gesund werden können.“ Es bilden sich keine giftigen Proteinklumpen.“ (Auch diesen Monat berichtete Dr. Cuervos Team in Naturkommunikation dass sie zum ersten Mal Lysosomen aus den Gehirnen von Alzheimer-Patienten isoliert hatten und beobachteten, dass eine Verringerung der Anzahl der LAMP2-Rezeptoren beim Menschen zum Verlust von CMA führt, genau wie in Tiermodellen für Alzheimer.)

Die Forscher testeten CA in zwei verschiedenen Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit. In beiden Krankheits-Mausmodellen führten orale CA-Dosen, die über einen Zeitraum von 4 bis 6 Monaten verabreicht wurden, zu einer Verbesserung des Gedächtnisses, der Depression und der Angstzustände, wodurch die behandelten Tiere gesunden Kontrollmäusen ähnelten oder ihnen sehr ähnlich waren. Die Gehfähigkeit verbesserte sich in dem Tiermodell, in dem sie ein Problem darstellte, deutlich. Und in Gehirnneuronen beider Tiermodelle reduzierte das Medikament im Vergleich zu unbehandelten Tieren die Menge an Tau-Protein und Proteinklumpen deutlich.

„Wichtig ist, dass die Tiere in beiden Modellen bereits Krankheitssymptome zeigten und ihre Neuronen vor der Verabreichung der Medikamente mit toxischen Proteinen verstopft waren“, sagte Dr. Cuervo. „Das bedeutet, dass das Medikament dazu beitragen kann, die Neuronenfunktion auch in späteren Krankheitsstadien zu erhalten. Wir waren auch sehr erfreut, dass das Medikament die Gliose – die Entzündung und Vernarbung der Zellen rund um Gehirnneuronen – deutlich reduzierte. Gliose ist mit toxischen Proteinen verbunden und ist es auch.“ Es ist bekannt, dass es eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung und Verschlechterung neurodegenerativer Erkrankungen spielt.

Die Behandlung mit CA schien andere Organe nicht zu schädigen, selbst wenn sie über einen längeren Zeitraum täglich verabreicht wurde. Das Medikament wurde von entwickelt Evripidis Gavathiotis, Ph.D., Professor für Biochemie und Medizin und Co-Leiter der Studie.

Dr. Cuervo und Gavathiotis haben sich mit Life Biosciences aus Boston, Massachusetts, zusammengetan, um Selphagy Therapeutics zu gründen, das derzeit CA und verwandte Verbindungen zur Behandlung von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen entwickelt.

Diese Studie wurde veröffentlicht in Zelle im April 2021.

 



Älterer Eintrag Neuerer Beitrag