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Erster nicht-invasiver Biomarker verfolgt die Wirksamkeit von Senolytika

Erster nicht-invasiver Biomarker verfolgt die Wirksamkeit von Senolytika
  • Ein neuartiger, nicht-invasiver Biomarker-Test misst und verfolgt die Wirksamkeit von Senolytika – Medikamenten, die seneszierende Zellen selektiv eliminieren, die sich dauerhaft nicht mehr teilen, aber im Körper weiterhin funktionsgestört bleiben und Entzündungen fördern.

  • Dieser Biomarker, ein einzigartiger Lipidsignalmetabolit, ist in Blut und Urin nachweisbar und wird freigesetzt, wenn alternde Zellen absterben.

Dieser Artikel wurde in den Buck Institute News veröffentlicht:

Forscher des Buck Institute haben einen neuartigen, nicht-invasiven Biomarker-Test entdeckt und entwickeln ihn, mit dem die Leistung von Senolytika gemessen und verfolgt werden kann: einer Klasse von Medikamenten, die seneszierende Zellen selektiv eliminieren. Es wird erwartet, dass die Entdeckung eine wichtige Rolle bei den Bemühungen zur Entwicklung von Behandlungen zur Bekämpfung einer Vielzahl chronischer altersbedingter Erkrankungen spielen wird, die von Arthritis über Lungenerkrankungen bis hin zu Alzheimer und Glaukom reichen. Dieser Biomarker ist ein einzigartiger signalgebender Lipidmetabolit, der normalerweise ausschließlich intrazellulär vorliegt, aber freigesetzt wird, wenn alternde Zellen zum Absterben gezwungen werden. Dieser Metabolit ist in Blut und Urin nachweisbar, was nicht-invasive Tests ermöglicht. Angesichts der wachsenden Zahl senolytischer Arzneimittel in der Entwicklung könnte der Nachweis dieses Metaboliten über einen Begleittest die Leistung senolytischer Kandidaten überprüfen.

„Die Liste der altersbedingten Krankheiten, die eindeutig mit der Zellalterung in Zusammenhang stehen, wächst weiter, ebenso wie die Zahl der Biotech-Unternehmen, die sich um die Entwicklung von Medikamenten zur Eliminierung alternder Zellen bemühen“, sagte Buck-Professorin Judith Campisi, PhD, leitende Wissenschaftlerin der Studie. „Obwohl das Feld noch nie so vielversprechend war, war das Fehlen eines einfachen Biomarkers zur Messung und Verfolgung der Wirksamkeit dieser Behandlungen ein Hindernis für den Fortschritt. Wir freuen uns, diesen neuen Biomarker auf das Feld zu bringen und freuen uns auf seinen Einsatz.“ die Klinik."

Seneszenz verstehen und Lipide als neue und wirksame Komponente des SASP identifizieren

Während der Zellalterung hören gestresste oder geschädigte Zellen dauerhaft auf, sich zu teilen, ein mutmaßlicher Mechanismus zum Schutz vor Krebs. Seneszente Zellen sind nicht tot – sie spucken eine Mischung aus bioaktiven Molekülen aus, die die Wundheilung und chronische Entzündungen fördern. Letztere spielen bei vielen altersbedingten Krankheiten eine wichtige Rolle, da sich die Zellen im Laufe der Zeit ansammeln. Dieser bioaktive Eintopf ist als SASP (seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp) bekannt; Seine Zusammensetzung und seine schädlichen Wirkungen sind gut untersucht.

Diese an menschlichen Zellkulturen und Mäusen durchgeführte Arbeit zeigt, dass seneszierende Zellen auch eine Vielzahl von Oxylipinen synthetisieren, bioaktive Metaboliten, die aus der Sauerstoffanreicherung mehrfach ungesättigter Fettsäuren entstehen. „Lipidbestandteile des SASP sind bisher weitgehend unerforscht“, sagt der leitende Wissenschaftler Christopher Wiley, PhD, ehemaliger Assistenzprofessor am Buck, jetzt am Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center on Aging an der Tufts University, Boston. „Die Biosynthese dieser Signallipide fördert Segmente des SASP und verstärkt den dauerhaften Wachstumsstopp alternder Zellen. Diese Arbeit bietet eine neue Möglichkeit, seneszenzbedingte Pathologie zu verstehen und zu untersuchen“, sagte er. Oxylipine sind an vielen entzündlichen Erkrankungen beteiligt, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schmerzreaktionen. Viele häufig verwendete Medikamente wie Aspirin und Ibuprofen wirken, indem sie die Oxylipinsynthese verhindern.

Der Biomarker kommt ausschließlich in seneszenten Zellen vor und könnte für die Krebsforschung von Interesse sein

Wiley sagt, dass seneszente Zellen ihren Fettsäurestoffwechsel verändern und zwar so, dass sich freie mehrfach ungesättigte Fettsäuren in den arretierten Zellen ansammeln, wo sie zur Herstellung von Oxylipinen verwendet werden. Forscher identifizierten eine dieser Fettsäuren, 15-Desoxy-Delta-12, 14-Prostaglandin J2 (Dihomo-15d-PGJ2), als einzigartig für seneszierende Zellen; Es reichert sich in seneszenten Zellen an und wird freigesetzt, wenn die Zellen absterben. In dieser Studie erhielten Mäuse eine Chemotherapie, die eine weit verbreitete Seneszenz auslöste, gefolgt von einem senolytischen Medikament. Der Biomarker wurde nur im Blut und Urin von Mäusen nachgewiesen, die sowohl mit Chemotherapie als auch mit dem Senolytikum behandelt wurden, nicht jedoch mit einem der beiden allein, was die Spezifität für die Senolyse bestätigt.

Die Forscher zeigten auch, dass Dihomo-15d-PGJ2 eine funktionelle Rolle bei der Seneszenz spielt. Die Hemmung seiner Synthese ermöglichte es einer Untergruppe von Zellen, der Seneszenz zu entkommen und sich weiter zu teilen, und hatte ein weniger entzündliches SASP-Profil. Die Zugabe von Dihomo-15d-PGJ2 zu nicht seneszenten Zellen trieb sie in die Seneszenz, indem RAS aktiviert wurde, ein krebsförderndes Gen, von dem bekannt ist, dass es Seneszenz verursacht.

„Wir hoffen, dass die Identifizierung und Einbeziehung dieser bioaktiven Lipide als Teil des SASP Forscher in einem breiten Spektrum von Bereichen dazu ermutigen wird, einen neuen Blick auf die zelluläre Seneszenz zu werfen“, sagte Campisi. „Die Tatsache, dass eines dieser Lipide letztendlich ein einfacher, nicht-invasiver Biomarker zur Verfolgung der Wirksamkeit von Behandlungen ist, ist ein großes Plus für diejenigen von uns, die daran arbeiten, die verheerenden Auswirkungen altersbedingter Krankheiten einzudämmen.“

Diese Studie wurde veröffentlicht in Zellstoffwechsel im April 2021.



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