Artikel zur Langlebigkeit

Genmutation kann vor Alzheimer schützen

genetische Mutation, DNA, Genmutation
  • Das Gen PSEN1 führt typischerweise zu einem frühen Beginn der Alzheimer-Krankheit (AD), während Menschen mit einer Mutation in diesem Gen erst viel später als erwartet Anzeichen einer AD zeigen.

  • Das Tragen dieser Genvariante kann den Ausbruch von AD verzögern, indem es die Tau-Tangle-Pathologie (ein Kennzeichen von AD) und die Neurodegeneration begrenzt.

  • Die Gehirnablagerungen von Amyloid-Beta-Plaques (ein weiteres Kennzeichen von AD) waren in dieser Fallstudie immer noch ungewöhnlich hoch.

Dieser Artikel wurde in den Harvard Gazette Health & Medicine News veröffentlicht.

Eine neue Studie, die von Forschern des Massachusetts General Hospital (MGH) in Zusammenarbeit mit der University of Antioquia, dem Schepens Eye Research Institute of Mass. Eye and Ear und dem Banner Alzheimer's Institute durchgeführt wurde, liefert Erkenntnisse darüber, warum manche Menschen möglicherweise resistenter gegen Alzheimer sind Krankheit als andere. Die Ergebnisse können zu Strategien zur Verzögerung oder Vorbeugung der Erkrankung führen.

Manche Menschen, die Mutationen in Genen tragen, von denen bekannt ist, dass sie einen frühen Ausbruch der Alzheimer-Krankheit verursachen, zeigen erst in sehr hohem Alter Anzeichen der Erkrankung – viel später als erwartet. Die Untersuchung dieser Personen könnte Erkenntnisse über Genvarianten liefern, die das Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit und anderer Demenzformen verringern. In ihrer Nature Medicine-Studie beschreiben Yakeel T. Quiroz, PhD, eine klinische Neuropsychologin und Neuroimaging-Forscherin am MGH, und ihre Kollegen einen solchen Patienten aus einer großen Großfamilie mit mehr als 6.000 lebenden Mitgliedern aus Kolumbien, der keine leichte kognitive Entwicklung entwickelte Beeinträchtigung bis in ihre Siebzigerjahre, fast drei Jahrzehnte nach dem typischen Erkrankungsalter.

Wie ihre Verwandten, die in ihren Vierzigern Anzeichen einer Demenz zeigten, trug die Patientin die E280A-Mutation in einem Gen namens Presenilin 1 (PSEN1), das nachweislich eine früh einsetzende Alzheimer-Krankheit verursacht. Sie hatte auch zwei Kopien einer Genvariante namens ChristChurch, benannt nach der neuseeländischen Stadt, in der sie erstmals im APOE3-Gen gefunden wurde (APOE3ch). Das Team konnte keine weiteren Familienmitglieder identifizieren, die zwei Kopien dieser Variante besaßen und ebenfalls die PSEN1-E280A-Mutation trugen. In einer Analyse von 117 verwandten Mitgliedern hatten 6 % eine Kopie der APOE3ch-Mutation, darunter vier Träger der PSEN1 E280A-Mutation, die im Durchschnittsalter von 45 Jahren Anzeichen einer leichten kognitiven Beeinträchtigung zeigten.

Bildgebende Untersuchungen zeigten nur eine geringfügige Neurodegeneration im Gehirn des Patienten. Überraschenderweise wies der Patient ungewöhnlich hohe Konzentrationen an Amyloid-Beta-Ablagerungen im Gehirn auf, ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit; Allerdings war die Menge an Tau-Verfilzungen – ein weiteres Kennzeichen der Krankheit – relativ begrenzt.

Die Forscher vermuten, dass das Tragen von zwei Kopien der APOE3ch-Variante den klinischen Ausbruch der Alzheimer-Krankheit verzögern könnte, indem es die Tau-Pathologie und Neurodegeneration einschränkt. „Dieser einzelne Fall öffnet eine neue Tür für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit, die mehr auf der Resistenz gegen die Alzheimer-Pathologie als auf der Ursache der Krankheit basiert. Mit anderen Worten: Man konzentriert sich nicht unbedingt auf die Reduzierung der Pathologie, wie es traditionell in den USA praktiziert wird.“ auf dem Gebiet, sondern fördert stattdessen die Resistenz selbst angesichts einer erheblichen Hirnpathologie“, sagte Quiroz.

APOE3 ist eine Form des APOE-Gens, dem Hauptanfälligkeitsgen für die spätausbrechende Alzheimer-Krankheit. Das APOE-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Proteins namens Apolipoprotein E, das am Fettstoffwechsel im Körper beteiligt ist. Experimente ergaben, dass die APOE3ch-Variante möglicherweise die Fähigkeit von Apolipoprotein E verringert, an bestimmte Zucker, sogenannte Heparansulfat-Proteoglykane (HSPG), zu binden, die an Prozessen beteiligt sind, an denen Amyloid-Beta- und Tau-Proteine ​​beteiligt sind.

„Dieser Befund legt nahe, dass eine künstliche Modulation der Bindung von APOE an HSPG potenzielle Vorteile für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit haben könnte, selbst im Kontext hoher Amyloid-Pathologie“, sagte Co-Hauptautor Joseph F. Arboleda-Velasquez, MD, PhD des Schepens Eye Research Institute of Mass Eye and Ear.

„Diese Studie unterstreicht die Bedeutung von APOE für die Entwicklung, Behandlung und Prävention von Alzheimer, ganz zu schweigen von der tiefgreifenden Wirkung, die sogar ein einziger Forschungsfreiwilliger im Kampf gegen diese schreckliche Krankheit haben kann“, sagte Dr. Eric M. Reiman, Geschäftsführer vom Banner Alzheimer's Institute und Co-Hauptautor der Studie. „Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse die Entdeckung APOE-bezogener Arzneimittel- und Gentherapien vorantreiben und unterstützen, sodass wir sie so schnell wie möglich in Behandlungs- und Präventionsstudien testen können.“

Die Studie wurde veröffentlicht in Naturmedizin im November 2019.



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