Artikel zur Langlebigkeit

Gentherapie hilft, Schäden nach einem Schlaganfall zu reparieren

nervenzellen
  • Gliazellen sind Gehirnunterstützungszellen, die durch Gentherapie in Neuronen umgewandelt werden können, die in Mäusemodellen Schäden nach einem Schlaganfall reparieren.

  • Diese Gentherapie nutzt das NeuroD1-Gen und könnte eine neue Möglichkeit zur Behandlung von Schlaganfällen darstellen, insbesondere bei Patienten, die nicht sofort eine Schlaganfallbehandlung erhalten können.

  • Die Regeneration verlorener Neuronen ist eine entscheidende Möglichkeit, uns von einem Schlaganfall zu erholen.

Dieser Artikel wurde zuerst in den Penn State Eberly College of Science News veröffentlicht.

Eine neue Gentherapie verwandelt Gliazellen – reichlich vorhandene Stützzellen im Gehirn – in Neuronen, repariert Schäden, die durch einen Schlaganfall entstehen, und verbessert die motorische Funktion bei Mäusen erheblich. Ein Artikel, der die neue Therapie beschreibt, die das NeuroD1-Gen nutzt, erscheint online in der Zeitschrift Molecular Therapy. Sobald diese NeuroD1-basierte Gentherapie weiterentwickelt wird, könnte sie möglicherweise zur Behandlung von Schlaganfällen eingesetzt werden, die in den USA mit 800.000 neuen Schlaganfallpatienten pro Jahr eine der Hauptursachen für Behinderungen darstellen.

„Die aktuelle Behandlung von Schlaganfällen hat ein enges Zeitfenster, typischerweise innerhalb weniger Stunden nach dem Auftreten des Schlaganfalls“, sagte Hauptautor Yuchen Chen, Postdoktorand an der Penn State. „Viele Patienten können die Behandlung nicht rechtzeitig erhalten und leiden daher oft an einer dauerhaften Behinderung, die durch einen irreversiblen neuronalen Verlust verursacht wird. Es besteht dringender Bedarf, eine neue Therapie zu entwickeln, um neue Neuronen zu regenerieren und verlorene Gehirnfunktionen bei Schlaganfallpatienten wiederherzustellen.“

Das menschliche Gehirn verfügt über etwa 86 Milliarden Neuronen. Während kleine Schlaganfälle toleriert werden können, hinterlässt ein mittelschwerer Schlaganfall, bei dem Milliarden von Neuronen verloren gehen, schädliche Auswirkungen, die sich nicht spontan erholen.

„Die entscheidende Frage, die im Bereich der Neuroregeneration noch immer unbeantwortet bleibt, lautet also: Wie können wir nach einem Schlaganfall Milliarden neuer Neuronen im Gehirn eines Patienten regenerieren?“ sagte Gong Chen, Professor für Biologie und Verne M. Willaman-Lehrstuhl für Biowissenschaften an der Penn State und Leiter des Forschungsteams. „Das größte Hindernis für die Gehirnreparatur besteht darin, dass Neuronen sich nicht selbst regenerieren können. Viele klinische Studien zur Schlaganfallbehandlung sind in den letzten Jahrzehnten gescheitert, vor allem weil keiner von ihnen in der Lage war, genügend neue Neuronen zu regenerieren, um die verlorenen Neuronen wieder aufzufüllen.“

Gong Chen und sein Team entwickelten einen neuen Ansatz zur Regeneration funktionsfähiger Neuronen mithilfe von Gliazellen, einer Gruppe von Zellen, die jedes einzelne Neuron im Gehirn umgeben und den Neuronen wichtige Unterstützung bieten. Im Gegensatz zu Neuronen können Gliazellen sich teilen und regenerieren, insbesondere nach einer Hirnverletzung.

„Ich glaube, dass die Umwandlung bereits im Gehirn vorhandener Gliazellen in neue Neuronen der beste Weg ist, die verlorenen Neuronen wieder aufzufüllen“, sagte Gong Chen. „Diese Gliazellen sind die Nachbarn der toten Neuronen im Gehirn und haben wahrscheinlich dieselbe zelluläre Abstammungslinie.“

Gong Chens Team berichtete zuvor, dass ein einzelner genetischer neuronaler Faktor, NeuroD1, Gliazellen im Gehirn von Mäusen mit Alzheimer-Krankheit direkt in funktionelle Neuronen umwandeln könnte, die Gesamtzahl der erzeugten Neuronen war jedoch begrenzt. Das Forschungsteam ging davon aus, dass diese begrenzte Regeneration auf das retrovirale System zurückzuführen ist, das zur Abgabe von NeuroD1 an das Gehirn verwendet wird. In der aktuellen Studie nutzte das Forschungsteam das AAV-Virussystem, das heute die erste Wahl für die Gentherapie im Nervensystem ist, um NeuroD1 in den motorischen Kortex von Mäusen zu transportieren, die einen Schlaganfall erlitten hatten.

Viele Neuronen sterben nach einem Schlaganfall, aber überlebende Gliazellen können sich vermehren und in den Schlaganfallbereichen eine Glia-Narbe bilden. Das AAV-System wurde entwickelt, um NeuroD1 bevorzugt in den Gliazellen zu exprimieren, die diese Narben bilden, und sie so direkt in neuronale Zellen umzuwandeln. Eine solche direkte Glia-zu-Neuronen-Umwandlungstechnologie erhöhte nicht nur die neuronale Dichte in den Schlaganfallbereichen, sondern reduzierte auch den durch den Schlaganfall verursachten Hirngewebeverlust erheblich.

Interessanterweise zeigten die neu umgewandelten Neuronen ähnliche neuronale Eigenschaften wie die Neuronen, die nach einem Schlaganfall verloren gingen. Dies deutet auf einen möglichen Einfluss der lokalen Glia-Linie auf die umgewandelte neuronale Identität hin.

„Das aufregendste Ergebnis dieser Studie ist, dass die neu umgewandelten Neuronen voll funktionsfähig sind, um sich wiederholende Aktionspotentiale auszulösen und synaptische Netzwerke mit anderen bereits vorhandenen Neuronen zu bilden“, sagte Gong Chen. „Sie senden auch weitreichende axonale Projektionen an die richtigen Ziele und erleichtern die Wiederherstellung der motorischen Funktion.“

In einer separaten Gemeinschaftsarbeit unter der Leitung von Gregory Quirk, Professor an der Universität von Puerto Rico, wurde die NeuroD1-basierte Gentherapie in einem Schlaganfallmodell bei Ratten weiter getestet. Quirk und Kollegen fanden außerdem heraus, dass diese direkte Glia-zu-Neuronen-Umwandlungstechnologie durch einen Schlaganfall verursachte kognitive Funktionsdefizite beheben kann.

„Da sich Gliazellen überall im Gehirn befinden und sich teilen können, um sich zu regenerieren, liefert unsere Studie den Proof-of-Concept, dass Gliazellen im Gehirn als Jungbrunnen genutzt werden können, um funktionsfähige neue Neuronen für die Gehirnreparatur zu regenerieren, nicht nur für …“ Schlaganfall, aber auch für viele andere neurologische Störungen, die zum Verlust von Neuronen führen“, sagte Yuchen Chen. „Unser nächster Schritt besteht darin, diese Technologie weiter zu testen und sie letztendlich in klinisch wirksame Therapien umzusetzen, von denen Millionen von Patienten weltweit profitieren.“

Diese Studie wurde veröffentlicht in Zelle im September 2019.



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