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HDL („gutes“) Cholesterin soll die Leber vor Verletzungen schützen

HDL („gutes“) Cholesterin soll die Leber vor Verletzungen schützen
  • Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass eine Art von HDL („gutes“) Cholesterin eine bisher unbekannte Rolle beim Schutz der Leber vor Schäden spielt.

  • Dieses HDL (HDL3) schützt die Leber, indem es Entzündungssignale blockiert, die von gewöhnlichen Darmbakterien erzeugt werden.

  • Obwohl HDL hauptsächlich in der Leber produziert wird, ist auch der Darm eine Quelle.

  • HDL3 wird durch die Leberpfortader direkt zur Leber transportiert, wo es bakterielles Lipopolysaccharid aus dem Darm bindet, das Entzündungen und Leberschäden auslösen kann.

Dieser Artikel wurde in den Washington University School of Medicine News veröffentlicht:

Das sogenannte gute Cholesterin des Körpers ist möglicherweise sogar besser, als uns bewusst ist. Neue Forschungsergebnisse der Washington University School of Medicine in St. Louis legen nahe, dass eine Art von High-Density-Lipoprotein (HDL) eine bisher unbekannte Rolle beim Schutz der Leber vor Verletzungen spielt. Dieses HDL schützt die Leber, indem es Entzündungssignale blockiert, die von gewöhnlichen Darmbakterien erzeugt werden.

HDL ist vor allem dafür bekannt, Cholesterin im Körper aufzufangen und es zur Entsorgung an die Leber abzugeben. Doch in der neuen Studie identifizierten die Forscher einen speziellen HDL-Typ namens HDL3, der, wenn er vom Darm produziert wird, bakterielle Darmsignale blockiert, die eine Leberentzündung verursachen. Wenn diese bakteriellen Signale nicht blockiert werden, wandern sie vom Darm zur Leber, wo sie Immunzellen aktivieren, die einen Entzündungszustand auslösen, der zu Leberschäden führt.

„Obwohl HDL als ‚gutes Cholesterin‘ gilt, sind Medikamente, die den gesamten HDL-Spiegel erhöhen, in den letzten Jahren in Ungnade gefallen, da klinische Studien keinen Nutzen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen zeigten“, sagte die leitende Autorin Gwendalyn J. Randolph, PhD Emil R. Unanue, angesehener Professor für Immunologie. „Aber unsere Studie legt nahe, dass die Erhöhung des HDL-Spiegels, insbesondere im Darm, vielversprechend für den Schutz vor Lebererkrankungen sein könnte, die ebenso wie Herzerkrankungen ein großes chronisches Gesundheitsproblem darstellen.“ In der Studie zeigten die Forscher, dass HDL3 aus dem Darm bei Mäusen die Leber vor Entzündungen schützt.

Jede Art von Darmschädigung kann Auswirkungen darauf haben, wie eine Gruppe von Mikroben, die als gramnegative Bakterien bezeichnet werden, den Körper beeinflussen kann. Solche Mikroben produzieren ein entzündliches Molekül namens Lipopolysaccharid, das über die Pfortader zur Leber gelangen kann. Die Pfortader ist das Hauptgefäß, das die Leber mit Blut versorgt, und sie transportiert die meisten Nährstoffe zur Leber, nachdem die Nahrung im Darm aufgenommen wurde. Substanzen aus Darmmikroben können zusammen mit Nährstoffen aus der Nahrung wandern, um Immunzellen zu aktivieren, die Entzündungen auslösen. Auf diese Weise können Elemente des Darmmikrobioms Lebererkrankungen hervorrufen, einschließlich Fettlebererkrankungen und Leberfibrose, bei denen die Leber Narbengewebe entwickelt.

Randolph interessierte sich für dieses Thema durch eine Zusammenarbeit mit zwei Chirurgen der Washington University, Emily J. Onufer, MD, einer chirurgischen Assistenzärztin, und Brad W. Warner, MD, Jessie L. Ternberg PhD, MD, angesehener Professor für Kinderchirurgie und Chef Chirurg am St. Louis Children's Hospital, beide Co-Autoren der Studie. Einige Frühgeborene entwickeln eine lebensbedrohliche Erkrankung namens nekrotisierende Enterokolitis, eine Entzündung des Darms, die die chirurgische Entfernung eines Teils des Darms erforderlich machen kann. Selbst nach einer erfolgreichen Darmoperation entwickeln solche Babys häufig eine Lebererkrankung, und Onufer und Warner wollten verstehen, warum.

„Sie untersuchten dieses Problem in einem Mausmodell der Erkrankung: Sie entfernten einen Teil des Dünndarms von Mäusen und untersuchten die daraus resultierende Leberfibrose“, sagte Randolph. „In der Literatur gab es Hinweise darauf, dass HDL die Erkennung von Lipopolysacchariden durch Immunzellen beeinträchtigen könnte und dass der Rezeptor für Lipopolysaccharide mit einer Lebererkrankung nach einer Darmoperation in Zusammenhang stehen könnte.

„Allerdings hätte niemand gedacht, dass HDL direkt vom Darm zur Leber wandern würde, was erfordert, dass es in die Pfortader gelangt“, sagte sie. „In anderen Geweben wandert HDL durch eine andere Art von Gefäß, ein sogenanntes Lymphgefäß, das im Darm nicht mit der Leber verbunden ist. Wir haben ein sehr schönes Werkzeug in unserem Labor, mit dem wir verschiedene Organe beleuchten können.“ Verfolgen Sie das HDL aus diesem Organ. Deshalb wollten wir den Darm beleuchten und sehen, wie das HDL austritt und wohin es von dort aus gelangt. So haben wir gezeigt, dass HDL3 nur durch die Pfortader austritt und direkt zur Leber gelangt.“

Während HDL3 diese kurze Reise durch die Pfortader zurücklegt, bindet es an ein Protein namens LBP (Lipopolysaccharid-Bindungsprotein), das sich an das schädliche Lipopolysaccharid bindet. Wenn das schädliche Lipopolysaccharid an diesen Komplex gebunden ist, wird es daran gehindert, Immunzellen, sogenannte Kupffer-Zellen, zu aktivieren. Hierbei handelt es sich um Makrophagen, die sich in der Leber befinden und bei Aktivierung durch Lipopolysaccharide Leberentzündungen auslösen können.

Als Komplex aus Proteinen und Fetten nutzt HDL3 seine Partnerschaft mit LBP, um an Lipopolysaccharide zu binden. Wenn LBP Teil des HDL3-Komplexes ist, verhindert es, dass das schädliche Bakterienmolekül die Kupffer-Zellen der Leber aktiviert und Entzündungen auslöst, so Experimente, die der Erstautor Yong-Hyun Han, PhD, als Postdoktorand in Randolphs Labor durchführte. Han ist jetzt Dozent an der Kangwon National University in Südkorea.

„Wir glauben, dass LBP, nur wenn es an HDL3 gebunden ist, physisch im Weg steht, sodass Lipopolysaccharid die entzündlichen Immunzellen nicht aktivieren kann“, sagte Han. „HDL3 verbirgt im Wesentlichen das schädliche Molekül. Wenn LBP jedoch an Lipopolysaccharide bindet und HDL3 nicht vorhanden ist, kann LBP nicht im Weg stehen. Ohne HDL3 wird LBP eine stärkere Entzündung auslösen.“

Die Forscher zeigten, dass die Leberschädigung schlimmer ist, wenn HDL3 aus dem Darm reduziert wird, beispielsweise durch die chirurgische Entfernung eines Teils des Darms.

„Die Operation scheint zwei Probleme zu verursachen“, sagte Randolph. „Ein kürzerer Darm bedeutet, dass weniger HDL3 produziert wird, und die Operation selbst führt zu einer Schädigung des Darms, wodurch mehr Lipopolysaccharid in das Pfortaderblut gelangen kann. Wenn Sie den Teil des Darms entfernen, der das meiste HDL3 produziert, werden Sie … die schlechteste Leberschädigung erzielen. Wenn Sie eine Maus haben, die genetisch kein HDL3 produzieren kann, ist die Leberentzündung auch schlimmer. Wir wollten auch sehen, ob diese Dynamik bei anderen Formen von Darmverletzungen vorhanden ist, also haben wir uns Mausmodelle mit einer hohen Fettdiät und alkoholische Lebererkrankung.“

In all diesen Modellen von Darmverletzungen fanden die Forscher heraus, dass HDL3 schützend wirkt, indem es an das zusätzliche Lipopolysaccharid bindet, das aus dem verletzten Darm freigesetzt wird, und dessen nachgeschaltete entzündliche Wirkung in der Leber blockiert.

Die Forscher zeigten außerdem, dass die gleichen schützenden Molekülkomplexe in menschlichen Blutproben vorhanden waren, was darauf hindeutet, dass bei Menschen ein ähnlicher Mechanismus vorhanden ist. Sie verwendeten auch einen Wirkstoff zur Erhöhung von HDL3 im Darm von Mäusen und stellten fest, dass dieser vor verschiedenen Arten von Leberschäden schützt. Während das Medikament nur für Tierversuche verfügbar ist, zeigt die Studie neue Möglichkeiten zur Behandlung oder Vorbeugung von Lebererkrankungen auf, unabhängig davon, ob diese auf eine Schädigung des Darms durch fettreiche Ernährung, übermäßigen Alkoholkonsum oder körperliche Verletzungen, beispielsweise durch eine Operation, zurückzuführen sind.

„Wir sind zuversichtlich, dass HDL3 als Ziel für zukünftige Therapien von Lebererkrankungen dienen kann“, sagte Randolph. „Wir setzen unsere Forschung fort, um die Details dieses einzigartigen Prozesses besser zu verstehen.“

Die Studie wurde im Juli 2021 in der Fachzeitschrift veröffentlicht Wissenschaft.



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