Artikel zur Langlebigkeit

Erhöhtes mitochondriales Kalzium im Zusammenhang mit dem neuronalen Tod bei der Alzheimer-Krankheit

hohe Kalziumspiegel in den Mitochondrien erhöhen den neuronalen Tod und tragen zur Bildung von Amyloid-Plaques bei der Alzheimer-Krankheit bei
  • Ein hoher Kalziumspiegel in den Mitochondrien wird mit einem erhöhten Neuronentod im Gehirn von Mäusen mit Alzheimer-Krankheit (AD) in Verbindung gebracht. 

  • Die Bildung von Amyloid-Beta-Plaques ist ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit. Die Plaques verursachen hohe Kalziumwerte, oxidativen Stress und Nerventod durch Apoptose.

  • Diese Studie schlägt vor, den neuronalen mitochondrialen Calcium-Uniporter zu blockieren, um die Bildung von Amyloid-Plaques zu reduzieren und den neuronalen Tod und das Fortschreiten der AD zu verhindern.

Dieser Artikel wurde in der Pressemitteilung von Mass General Neurology veröffentlicht: 

Zum ersten Mal haben Wissenschaftler anhand eines Mausmodells der Alzheimer-Krankheit einen Zusammenhang zwischen erhöhten Kalziumspiegeln in Mitochondrien und dem Absterben von Neuronen im lebenden Gehirn dokumentiert. Dieser Zusammenhang wurde bereits früher in Zellkulturen dokumentiert, aber die Beobachtung dieses Phänomens bei lebenden Mäusen macht es wahrscheinlicher, dass dies auch bei Menschen auftritt und könnte auf ein neues Angriffsziel für die Alzheimer-Krankheit hinweisen.

„Mit modernsten Live-Bildgebungstechniken konnten wir eine mitochondriale Kalziumdysregulation in den Neuronen lebender Mäuse mit Alzheimer-ähnlichen Symptomen nachweisen“, sagt die Hauptautorin des Artikels, Maria Calvo-Rodriguez, PhD. Der leitende Autor ist Brian J. Bacskai, PhD. Sie kommen beide aus der Abteilung für Neurologie des Massachusetts General Hospital.

Zu ihren Mitarbeitern gehörten Forscher der Harvard School of Public Health und der School of Medicine am Instituto de Investigacion Biomedica de Cadiz (INIBICA) in Spanien. Diese Studie wurde kürzlich in veröffentlicht Naturkommunikation.

Eines der charakteristischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit ist die Ablagerung von Amyloid-beta (Aβ)-Plaques und der Verlust von Neuronen. Lange Zeit wurde angenommen, dass die Anhäufung von Aβ ein Auslöser der Krankheit ist, aber die genaue Art und Weise, wie Neuronen bei Alzheimer absterben, bleibt ein Rätsel, und die Aβ-Theorie ist umstritten, weil so viele Medikamentenkandidaten, die auf Aβ abzielen, in klinischen Studien gescheitert sind.

„Wir schlagen vor, dass wir durch die Blockierung des neuronalen mitochondrialen Kalzium-Uniporters den Zelltod verhindern und das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen können.“

-Maria Calvo-Rodriguez, PhD von Mass General
Hauptautor des Papiers

Eine der Auswirkungen von Aβ-Plaques besteht darin, dass sie einen hohen Kalziumionengehalt (ca2+) Spiegel in den Gehirnzellen. Es gibt auch Hinweise darauf, dass die Exposition gegenüber Aβ zumindest in Zellkulturen zu einem Anstieg von Ca führen kann2+ konzentrationen in den Mitochondrien und führen zum Absterben von Neuronen. Mitochondrien beeinflussen Ca2+ signalübertragung innerhalb von Neuronen durch den „mitochondrialen Kalzium-Uniporter“, der Ca aufnimmt2+ in Mitochondrien. Die Untersuchung dieses Mechanismus bei lebenden Mäusen wurde durch den Mangel an Technologien erschwert, die empfindlich genug sind, um Ca direkt zu bestimmen2+ konzentrationen in den Mitochondrien im lebenden Gehirn.

Um die Beziehung zwischen Ca2+, Mitochondrien und neuronaler Tod kombinierten Calvo-Rodriguez und ihre Kollegen Multiphotonenmikroskopie mit einem ratiometrischen Ca2+ indikator, der auf Mitochondrien zielt, um Ca zu messen2+ ebenen. Sie wandten diese Technologien an, um die Neuronen eines transgenen Mausmodells der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen, das Amyloid-Plaques entwickelt, die denen von menschlichen Patienten ähneln.

Ihre Studien zeigen, dass erhöhtes mitochondriales Ca2+ die Konzentrationen sind in diesem Modell mit Plaqueablagerung und neuronalem Tod verbunden, was darauf hindeutet, dass abnormale Ca2+ konzentrationen in den Mitochondrien könnten eine Rolle beim neuronalen Zelltod bei der Alzheimer-Krankheit spielen.

Darüber hinaus beobachteten sie, dass, wenn lösliches Aβ dem Gehirn gesunder Mäuse zugeführt wird, Ca2+ die Konzentration in den Mitochondrien nimmt zu. Dieser Prozess kann durch die Blockade des mitochondrialen Calcium-Uniporters mit einem Medikament verhindert werden. Lösliches Aβ ist eine Art von Aβ, die dem im menschlichen Alzheimer-Gehirn ähnelt.

„Hohe Kalziumwerte in den Mitochondrien verursachen oxidativen Stress und den Tod von Neuronen durch Apoptose“, sagt Calvo-Rodriguez. „Wir schlagen vor, dass wir durch die Blockierung des neuronalen mitochondrialen Kalzium-Uniporters den Zelltod verhindern und das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen können.“ Ihre Arbeit legt nahe, dass die gezielte Aufnahme von Kalzium in die Mitochondrien ein vielversprechender neuer Therapieansatz bei der Alzheimer-Krankheit sein könnte.

Die Studie wurde veröffentlicht in Naturkommunikation im Mai 2020. 

 



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