Artikel zur Langlebigkeit

Ein unausgeglichenes Darmmikrobiom begünstigt Darmkrebs

darmbakterien, Mikrobiom, Dysbiose
  • Die Transplantation von Fäkalien von Darmkrebspatienten in Mäuse führte zu präkanzerösen Läsionen und Schäden an der DNA des Dickdarms.

  • Außerdem wurde eine Pilotstudie an Menschen durchgeführt, um einen Bluttest zur Erkennung von Darmkrebs im Frühstadium zu entwickeln, der auf der Hypermethylierung von Genen (CMI) basiert.

  • Ein positiver CMI konnte das Auftreten von Darmkrebs vorhersagen, was als neuer diagnostischer Marker für die Krankheit dienen könnte.

Dieser Artikel wurde in den Pressemitteilungen des Institut Pasteur veröffentlicht.

Das Gastroenterologie-Team des Henri-Mondor AP-HP-Krankenhauses und der Universität Paris-Est Créteil unter der Leitung von Professor Iradj Sobhani zusammen mit Teams von Inserm und der Abteilung für molekulare mikrobielle Pathogenese des Institut Pasteur (U1202) unter der Leitung von Professor Philippe Sansonetti – Inhaber des Professor für Mikrobiologie und Infektionskrankheiten am Collège de France hat gezeigt, dass ein Ungleichgewicht in der Darmmikrobiota, auch bekannt als „Dysbiose“, die Entstehung von Darmkrebs begünstigt. Die Teams, die seit April 2016 als „Oncomix“-Gruppe operieren, zeigten, dass die Transplantation der Stuhlflora von Patienten mit Darmkrebs in Mäuse Läsionen und epigenetische Veränderungen verursachte, die für die Entwicklung eines bösartigen Tumors charakteristisch sind.

Die vom französischen Nationalen Krebsinstitut finanzierte und vom Paris Public Hospital Network (AP-HP) im Rahmen eines Krankenhausprogramms für klinische Krebsforschung (PHRC-K) geförderte Pilotstudie führte zur Entwicklung eines nicht-invasiven Bluttests Test, der das mit Dysbiose verbundene epigenetische Phänomen identifiziert. Der Test wurde an 1.000 Personen validiert. Diese Ergebnisse wurden am 11. November 2019 in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlicht.

Bei Patienten ohne bekannte Risikofaktoren kann es zu sporadischem Darmkrebs kommen. Sie entsteht als Ergebnis komplexer Interaktionen zwischen Individuen und ihrer Umwelt. Die zunehmende Inzidenz dieser Erkrankung spiegelt negative Umweltentwicklungen wider, die Veränderungen in der genetischen und epigenetischen DNA von Wirtszellen auslösen und so die Entstehung von sporadischem Darmkrebs begünstigen können.

Mehrere Studien haben die Rolle der Mikrobiota als Vermittler dieser Interaktionen untersucht. Das Team der Abteilung für Gastroenterologie am Henri-Mondor AP-HP-Krankenhaus und der Universität Paris-Est Créteil, zusammen mit einem Team bestehend aus Mitgliedern von Inserm und der Abteilung für molekulare mikrobielle Pathogenese des Institut Pasteur (U1202) sowie dem Lehrstuhl für Mikrobiologie und Infektionskrankheiten am Collège de France zeigten an Mäusen, dass der epigenetische Mechanismus, der durch einige Bakterien in der Mikrobiota ausgelöst wird, zur Entstehung oder Förderung von sporadischem Darmkrebs beiträgt. Anschließend validierten sie ihre Ergebnisse am Menschen.

Den 136 Mäusen in der Studie wurde entweder frischer Stuhl von neun Patienten mit sporadischem Darmkrebs oder frischer Stuhl von neun Patienten ohne Dickdarmerkrankungen transplantiert. Der Eingriff wurde im Henri-Mondor AP-HP Hospital durchgeführt. Der Dickdarm der Mäuse wurde 7 und 14 Wochen nach der Transplantation menschlicher fäkaler Mikrobiota untersucht. Die Teams untersuchten insbesondere die Anzahl und Entwicklung aberranter Kryptaherde (oder ACF, eine Art präkanzeröser Läsion), das mikrobielle Profil und Schäden an der DNA des Dickdarms. Sie berücksichtigten auch die Nahrungsaufnahme, das Gewicht und die Blutindikatoren der Tiere.

Mithilfe statistischer Tests wurde ein Zusammenhang zwischen fäkaler Dysbiose (einem Ungleichgewicht in der Zusammensetzung der Darmbakterien) und der genetischen und epigenetischen DNA-Signatur im Gewebe der Tiere festgestellt. Mäuse, die frischen Stuhl von Patienten mit sporadischem Darmkrebs erhalten hatten, entwickelten präkanzeröse Läsionen, die als aberrante Kryptaherde (ACF) bekannt sind, ohne nennenswerte genetische Veränderungen im Dickdarm, aber sie wiesen eine größere Anzahl hypermethylierter Gene auf – die signifikant mit der Inzidenz in Zusammenhang gebracht wurden von ACF in der Dickdarmschleimhaut.

Nachdem bei den Patienten mit sporadischem Darmkrebs, die an den Stuhltransplantationen teilnahmen, Zusammenhänge zwischen Stuhldysbiose und DNA-Anomalien (Methylierung) nachgewiesen wurden, wurde eine Pilotstudie am Menschen durchgeführt mit dem Ziel, einen einfachen, reproduzierbaren Bluttest zu entwickeln, der verwendet werden kann zur Frühdiagnose von kolorektalen Tumoren bei asymptomatischen Patienten.

Die prospektive Validierung des Tests wurde an 1.000 asymptomatischen Patienten durchgeführt, bei denen eine Koloskopie vorgesehen war. Um die beteiligten Bakterien zu identifizieren, wurde ihr gesamtes Bakteriengenom sequenziert. Der Grad der Hypermethylierung von drei Genen wurde als kumulativer Methylierungsindex (CMI) definiert. Die Patienten wurden nach ihrem CMI (positiv oder negativ) klassifiziert. Eine Analyse identifizierte einen positiven CMI als prädiktiven Faktor für das Auftreten von sporadischem Darmkrebs.

Diese Forschung zeigt, dass die Mikrobiota von Personen mit sporadischem Darmkrebs bei Tieren durch die Hypermethylierung einer kleinen Anzahl von Genen präkanzeröse Dickdarmläsionen hervorruft. Das CMI und/oder die methylierenden Bakterien könnten daher als diagnostische Marker für diese Krebsart verwendet werden. Diese ersten Erkenntnisse müssen in einer klinischen Studie ausgewertet und bestätigt werden.

Die Studie wurde veröffentlicht in Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften im November 2019.



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