Artikel zur Langlebigkeit

Steigende Aktivität von LDL-Rezeptoren im Gehirn senkt Demenzrisiko

Steigende Aktivität von LDL-Rezeptoren im Gehirn senkt Demenzrisiko
  • Die Erhöhung des Gehirnspiegels eines bestimmten Proteins, bekannt als Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDL-Rezeptor), könnte eine Möglichkeit sein, den kognitiven Verfall zu verlangsamen oder zu stoppen.

  • Die Entdeckung des LDL-Rezeptors als potenzielles therapeutisches Ziel bei Demenz ist überraschend, da das Protein viel besser für seine Rolle im Cholesterinstoffwechsel bekannt ist.

  • Mäuse mit hohen Konzentrationen an LDL-Rezeptoren wiesen eine deutlich geringere Schrumpfung und Schädigung des Gehirns auf, ihre Konzentrationen an bestimmten Formen von Tau und APOE waren deutlich niedriger und ihre Mikroglia waren in Richtung eines weniger schädlichen Aktivierungsmusters verschoben.

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht:

Wenn Menschen mit Alzheimer-Krankheit beginnen, Schwierigkeiten beim Erinnern und Denken zu zeigen, hat sich die Krankheit in ihrem Gehirn schon seit zwei Jahrzehnten oder länger entwickelt und ihr Gehirngewebe ist bereits geschädigt. Mit fortschreitender Krankheit häufen sich die Schäden und die Symptome verschlimmern sich.

Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis haben herausgefunden, dass hohe Mengen eines normalen Proteins, das mit einer Verringerung von Herzerkrankungen einhergeht, auch vor Alzheimer-ähnlichen Hirnschäden schützen – zumindest bei Mäusen. Die Ergebnisse wurden am 21. Juni veröffentlicht Neurondeuten darauf hin, dass eine Erhöhung des Proteinspiegels – bekannt als Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDL-Rezeptor) – möglicherweise eine Möglichkeit sein könnte, den kognitiven Verfall zu verlangsamen oder zu stoppen.

Die Entdeckung des LDL-Rezeptors als potenzielles therapeutisches Ziel bei Demenz ist überraschend, da das Protein viel besser für seine Rolle im Cholesterinstoffwechsel bekannt ist. Statine und PCSK9-Inhibitoren, zwei Gruppen von Medikamenten, die häufig bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen verschrieben werden, wirken teilweise dadurch, dass sie den LDL-Rezeptorspiegel in der Leber und einigen anderen Geweben erhöhen. Es ist nicht bekannt, ob sie den LDL-Rezeptorspiegel im Gehirn beeinflussen.

„Es gibt noch keine eindeutig wirksamen Therapien zur Erhaltung der kognitiven Funktion bei Menschen mit Alzheimer“, sagte der leitende Autor David Holtzman, MD, Andrew B. und Gretchen P. Jones Professor und Leiter der Abteilung für Neurologie. „Wir haben herausgefunden, dass die Erhöhung des LDL-Rezeptors im Gehirn die Neurodegeneration stark verringert und vor Hirnverletzungen bei Mäusen schützt. Wenn man den LDL-Rezeptor im Gehirn mit einem kleinen Molekül oder einem anderen Ansatz erhöhen könnte, könnte das eine sehr attraktive Behandlungsstrategie sein.“

Der Schlüssel zur Bedeutung des LDL-Rezeptors liegt in einem anderen Protein, APOE, das ebenfalls mit dem Cholesterinstoffwechsel und der Alzheimer-Krankheit zusammenhängt. Ein hoher Cholesterinspiegel im Blut ist mit einem erhöhten Risiko für die Alzheimer-Krankheit verbunden, obwohl die genaue Art des Zusammenhangs unklar ist.

Während der langen, langsamen Entwicklung der Alzheimer-Krankheit sammeln sich nach und nach Plaques eines Proteins namens Amyloid im Gehirn an. Nach vielen Jahren beginnt ein anderes Gehirnprotein namens Tau, Knäuel zu bilden, die nachweisbar werden, kurz bevor die Alzheimer-Symptome auftreten. Es wird angenommen, dass die Knäuel giftig für Neuronen sind und dass ihre Ausbreitung im Gehirn das Absterben von Hirngewebe und einen kognitiven Verfall vorhersagt. Der Erstautor Yang Shi, PhD, ein Postdoktorand, und Holtzman haben zuvor gezeigt, dass APOE die Tau-vermittelte Degeneration im Gehirn vorantreibt, indem es Mikroglia, die zelluläre Hausmeistermannschaft des Gehirns, aktiviert. Sobald sie aktiviert sind, können Mikroglia in ihrem Eifer, molekulare Trümmer zu beseitigen, Nervengewebe verletzen.

Höhere LDL-Rezeptorspiegel begrenzen den Schaden, den APOE anrichten kann, indem es teilweise an APOE bindet und es abbaut. Höhere Konzentrationen des LDL-Rezeptors im Gehirn sollten daher mehr APOE aus der Flüssigkeit um die Gehirnzellen ziehen und den Schaden noch weiter abmildern, argumentierten die Forscher.

Im Rahmen dieser Studie untersuchten Shi, Holtzman und Kollegen, darunter Co-Hauptautor Jason Ulrich, PhD, ein außerordentlicher Professor für Neurologie, Mäuse, die für die Entwicklung einer Alzheimer-ähnlichen Neurodegeneration prädisponiert waren, weil sie genetisch so verändert wurden, dass sie eine Tau-Ansammlung im Gehirn entwickeln. ähnlich wie Menschen mit Alzheimer-Krankheit und anderen Formen von Demenz. Die Forscher kreuzten die Tau-Mäuse mit Mäusen, die genetisch so verändert wurden, dass sie in ihren Gehirnen hohe Mengen an LDL-Rezeptoren exprimieren. Die resultierenden Nachkommen hatten bereits im Alter von 9 Monaten einen hohen LDL-Rezeptor-Spiegel und neigten dazu, Alzheimer-ähnliche Hirnschäden zu entwickeln, was bei einem Menschen dem mittleren Alter ähnelt.

Anschließend verglichen die Forscher die vier Gruppen: normale Mäuse, Tau-Mäuse, Mäuse mit hohem LDL-Rezeptorspiegel und Tau-Mäuse mit hohem LDL-Rezeptorspiegel. Nach 9 Monaten hatten die normalen Mäuse und die Mäuse mit hohen LDL-Rezeptorspiegeln gesund aussehende Gehirne. Die Tau-Mäuse hatten schwere Hirnatrophie und neurologische Schäden. Im Vergleich dazu waren die Tau-Mäuse mit hohen LDL-Rezeptorspiegeln in einer viel besseren Verfassung. Sie wiesen eine deutlich geringere Schrumpfung und Schädigung des Gehirns auf, ihre Konzentrationen bestimmter Tau- und APOE-Formen waren deutlich niedriger und ihre Mikroglia waren in Richtung eines weniger schädlichen Aktivierungsmusters verschoben.

„Alzheimer entwickelt sich langsam in mehreren Phasen, und in der Degenerationsphase, in der sich Tau aufbaut, treten die Symptome auf und verschlimmern sich“, sagte Holtzman. „Im Hinblick auf die Lebensqualität von Menschen mit Alzheimer wäre dies eine Phase, in der es großartig wäre, wenn wir eingreifen könnten. Ich denke, dieser LDL-Rezeptorweg ist ein guter Kandidat, weil er eine starke Wirkung hat, und wir wissen, dass dies der Fall sein kann.“ gezielt auf andere Teile des Körpers gerichtet. Dies hat uns in den letzten Jahren dazu motiviert, zu versuchen, Programme zu entwickeln, um den Rezeptor auf andere Weise zu modulieren.“

Diese Studie wurde veröffentlicht in Neuron im Juni 2021.



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