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Die Hemmung der Enzymfamilie wirkt neuroprotektiv und fördert das Neuronenwachstum

Die Hemmung der Enzymfamilie wirkt neuroprotektiv und fördert das Neuronenwachstum
  • Forscher fanden heraus, dass die Hemmung einer Familie von Enzymen namens GCK-IV-Kinasen die Neuronen schützt und die Regeneration von Axonen (Nervenfasern, die elektrische Impulse zwischen Nervenzellen senden) ermöglicht.

  • Wenn diese Gene gehemmt werden, können Sehnervenzellen überleben und sich regenerieren.

  • Frühere Untersuchungen ergaben, dass die Hemmung des Enzyms DLK Neuronen in neurodegenerativen Krankheitsmodellen schützt, aber auch die axonale Regeneration hemmt. 

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht:

Viele neurodegenerative Erkrankungen, vom Glaukom bis zur Alzheimer-Krankheit, sind durch eine Verletzung der Axone gekennzeichnet – der langen, schlanken Fortsätze, die elektrische Impulse von einer Nervenzelle zur anderen leiten und so die zelluläre Kommunikation erleichtern. Eine Verletzung von Axonen führt häufig zu einer neuronalen Beeinträchtigung und zum Zelltod.

Forscher wissen, dass die Hemmung eines Enzyms namens Duale Leucin-Zipper-Kinase (DLK) offenbar Neuronen in einer Vielzahl neurodegenerativer Krankheitsmodelle wirksam schützt, DLK hemmt jedoch auch die axonale Regeneration. Bisher gab es keine wirksamen Methoden zur Veränderung von Genen, um sowohl das langfristige Überleben von Neuronen zu verbessern als auch die Regeneration zu fördern.

In einem am 14. Dezember 2020 in veröffentlichten Artikel PNAS, identifizierte ein multiuniversitäres Team unter der Leitung von Forschern der University of California San Diego School of Medicine und dem Shiley Eye Institute an der UC San Diego Health eine weitere Enzymfamilie namens Germinal Cell Kinase Four Kinases (GCK-IV-Kinasen), deren Hemmung stark neuroprotektiv ist. Gleichzeitig ermöglicht es die Axonregeneration, was es zu einem attraktiven Therapieansatz für die Behandlung einiger neurodegenerativer Erkrankungen macht.

„Wir haben im Wesentlichen herausgefunden, dass es eine Reihe von Genen gibt, die, wenn sie gehemmt werden, das Überleben und die Regeneration von Sehnervenzellen ermöglichen“, sagte der leitende Autor Derek Welsbie, MD, PhD, außerordentlicher Professor für Augenheilkunde an der Viterbi Family Department of Ophthalmology in Shiley Augeninstitut.

„Vor dieser Arbeit wusste das Fachgebiet, wie man diese Zellen dazu bringt, zu überleben, sich aber nicht zu regenerieren. Umgekehrt gibt es Möglichkeiten, die Regeneration zu fördern, aber dann war das Überleben eher bescheiden. Für eine erfolgreiche Strategie zur Wiederherstellung des Sehvermögens sind Sie natürlich verantwortlich Ich brauche beides und das ist ein Schritt in diese Richtung.

Die Forscher führten eine Reihe von Screenings durch, nachdem sie zunächst aus menschlichen Stammzellen retinale Ganglienzellen (RGC) erzeugt hatten. RGCs sind eine Art Neuron, das sich in der Nähe der Innenfläche der Netzhaut des Auges befindet. Sie empfangen visuelle Informationen von Photorezeptoren und tragen gemeinsam dazu bei, diese Informationen an das Gehirn weiterzuleiten.

Das erste Screening umfasste das Testen einer Gruppe gut untersuchter Chemikalien, um ihre Fähigkeit zu bewerten, das Überleben von RGCs zu erhöhen; Die zweite Messung dient der Messung der Fähigkeit von Chemikalien, die Regeneration zu fördern.

„Wir verwendeten dann eine Technik des maschinellen Lernens, um zu verstehen, warum bestimmte Verbindungen aktiv waren, andere jedoch nicht, und identifizierten diese Schlüsselgene“, sagte Welsbie.

Die Entdeckung, dass diese Gene das RGC-Überleben verbesserten, sei nicht überraschend, sagte er. „Man hätte jedoch vorhersehen können, dass sie (wie DLK) die Regeneration blockiert hätten, wenn sie gehemmt würden, und nicht die Regeneration fördern würden. Das war definitiv eine Überraschung. Es unterstreicht einen der Vorteile der entdeckungsbasierten Wissenschaft mit Hochdurchsatz-Screening: Durch das Testen vieler.“ Mithilfe von Agenten auf einmal können wir übersehene Gene identifizieren, von denen man vielleicht nicht annahm, dass sie eine Rolle spielen.“

Welsbie und Kollegen konzentrierten ihre Arbeit auf RGCs, weil sie sich für Optikusneuropathien wie das Glaukom interessieren. „Die meisten Menschen denken bei Glaukom nur an den ‚Augendruck‘“, sagte Welsbie. Doch Augendruck ist nur ein Teil des Problems. Im Kern ist das Glaukom eine neurodegenerative Erkrankung, die durch einen fortschreitenden Verlust von RGCs und ihren Axonen gekennzeichnet ist, was zu messbaren strukturellen und funktionellen Schäden am Sehnerv, Sehstörungen und Blindheit führt.

Die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten schätzen, dass 3 Millionen Amerikaner an Glaukom leiden. Es ist die zweithäufigste Erblindungsursache weltweit.

Welsbie warnte davor, dass noch nicht bekannt sei, ob diese Ergebnisse auch auf andere Neuronentypen übertragbar seien, merkte jedoch an, dass die Arbeit starke therapeutische Möglichkeiten nahelege.

Diese Studie wurde veröffentlicht in PNAS im Dezember 2020. 



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