Artikel zur Langlebigkeit

Schlüsselprotein im Zusammenhang mit Appetitkontrolle und Gewichtskontrolle

Schlüsselprotein im Zusammenhang mit Appetitkontrolle und Gewichtskontrolle
  • Der Verlust des Proteins XRN1 aus dem Vorderhirn von Mäusen, das für den Abbau von mRNA unerlässlich ist, führt zu extremem Appetit und Gewichtszunahme.
  • Mäuse ohne XRN1 sind sowohl gegen Leptin, ein Hormon, das den Appetit unterdrückt, als auch gegen das Hormon, das den Blutzuckerspiegel reguliert, resistent
  • Mäuse ohne XRN1 reichern Fett in ihrer Leber und ihrem Fettgewebe an und können Fett nicht effektiv als Energiequelle nutzen
  • Der Verlust von XRN1 führt auch zu einer erhöhten Aktivität eines Neuronentyps im Hypothalamus, der ein starkes Appetitstimulans namens AgRP freisetzt

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht:

Forscher der Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST) haben ein Protein identifiziert, das eine Schlüsselrolle bei der Regulierung von Appetit und Stoffwechsel im Gehirn spielt. Der Verlust des Proteins XRN1 aus dem Vorderhirn führte laut einer neuen Studie, die in der Fachzeitschrift veröffentlicht wurde, zu fettleibigen Mäusen mit einem unstillbaren Appetit. iScience.

„Grundsätzlich wird [Gewichtszunahme] durch ein Ungleichgewicht zwischen Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch verursacht“, sagte Dr. Akiko Yanagiya, Forscherin in der Studie Zellsignaleinheit am OIST unter der Leitung von Professor Tadashi Yamamoto. „Aber wir verstehen immer noch sehr wenig darüber, wie Appetit oder Stoffwechsel durch die Kommunikation zwischen dem Gehirn und Körperteilen wie der Bauchspeicheldrüse, der Leber und dem Fettgewebe reguliert werden.“

In der Studie schufen die Wissenschaftler Mäuse, die nicht in der Lage waren, das Protein XRN1 in einer Untergruppe von Neuronen im Vorderhirn zu produzieren. Zu dieser Gehirnregion gehört der Hypothalamus, eine mandelgroße Struktur, die Hormone an den Körper abgibt und dabei hilft, die Körpertemperatur, den Schlaf, den Durst und den Hunger zu regulieren.

Im Alter von 6 Wochen stellten die Wissenschaftler fest, dass die Mäuse ohne XRN1 im Gehirn schnell an Gewicht zunahmen und im Alter von 12 Wochen fettleibig wurden. Im Körper der Mäuse sammelte sich Fett an, auch im Fettgewebe und in der Leber.

Als sie das Fressverhalten überwachten, stellte das Team fest, dass die Mäuse ohne XRN1 jeden Tag fast doppelt so viel fraßen wie die Kontrollmäuse.

„Dieser Befund war wirklich überraschend“, sagte Dr. Shohei Takaoka, ein ehemaliger Doktorand der OIST Cell Signal Unit. „Als wir XRN1 zum ersten Mal im Gehirn ausgeschaltet haben, wussten wir nicht genau, was wir finden würden, aber dieser drastische Anstieg des Appetits kam sehr unerwartet.“

Um zu untersuchen, was die Ursache dafür sein könnte, dass die Mäuse zu viel essen, maßen die Wissenschaftler den Blutspiegel von Leptin – einem Hormon, das den Hunger unterdrückt. Im Vergleich zu den Kontrollen war der Leptinspiegel im Blut ungewöhnlich hoch, was normalerweise dazu führen würde, dass die Mäuse kein Hungergefühl verspüren. Aber im Gegensatz zu den Kontrollmäusen reagierten die Mäuse ohne XRN1 nicht auf die Anwesenheit von Leptin – ein Zustand, der als Leptinresistenz bekannt ist.

Die Wissenschaftler fanden außerdem heraus, dass 5 Wochen alte Mäuse resistent gegen das Hormon waren, das von Betazellen in der Bauchspeicheldrüse als Reaktion auf den hohen Blutzuckerspiegel nach dem Essen ausgeschüttet wird. Mit zunehmendem Alter der Mäuse stiegen neben dem erhöhten Leptinspiegel auch die Glukose- und Hormonspiegel im Blut deutlich an.

„Wir glauben, dass der Glukosespiegel aufgrund der fehlenden Reaktion auf Leptin angestiegen ist“, erklärte Dr. Yanagiya. „Leptinresistenz bedeutete, dass die Mäuse weiter aßen, wodurch der Glukosespiegel im Blut hoch blieb und dadurch [dieses Hormon] im Blut anstieg.“

Anschließend überprüften die Wissenschaftler, ob die Gewichtszunahme auch dadurch bedingt war, dass die Mäuse weniger Energie verbrauchten. Sie setzten jede Maus in einen speziellen Käfig, der maß, wie viel Sauerstoff die Mäuse verbrauchten, um indirekt ihre Stoffwechselrate zu ermitteln.

Bei den sechs Wochen alten Mäusen stellten die Wissenschaftler insgesamt keinen Unterschied im Energieverbrauch fest. Sie fanden jedoch etwas sehr Überraschendes. Die Mäuse ohne XRN1 nutzten hauptsächlich Kohlenhydrate als Energiequelle, während die Kontrollmäuse zwischen der Kohlenhydratverbrennung in der Nacht, wenn sie am aktivsten waren, und der Fettverbrennung tagsüber, wenn sie weniger aktiv waren, wechseln konnten.

„Aus irgendeinem Grund bedeutet dies, dass die Mäuse ohne XRN1 Fett nicht effektiv als Brennstoff nutzen können“, sagte Dr. Yanagiya. „Warum das passiert, wissen wir allerdings noch nicht.“

Sobald die Mäuse ein Alter von 12 Wochen erreichten, verringerte sich ihr Energieverbrauch im Vergleich zu Kontrollmäusen. Die Wissenschaftler glaubten jedoch, dass dies eher eine Auswirkung der Fettleibigkeit war, da die Mäuse weniger aktiv waren, als eine Ursache.

„Insgesamt glauben wir, dass übermäßiges Essen aufgrund der Leptinresistenz die Hauptursache für die Fettleibigkeit dieser Mäuse war“, sagte Dr. Yanagiya.

Um weiter zu untersuchen, wie der Verlust von XRN1 zu Leptinresistenz und erhöhtem Appetit führt, untersuchten die Wissenschaftler, ob sich die Aktivität von Appetit-regulierenden Genen im Hypothalamus veränderte.

XRN1 spielt eine entscheidende Rolle bei der Genaktivität, da es am letzten Schritt des Abbaus von Messenger-RNA (mRNA) beteiligt ist. Wenn ein Gen aktiv ist, wird DNA zur Herstellung eines mRNA-Moleküls verwendet, das dann zum Aufbau eines bestimmten Proteins verwendet werden kann. Zellen haben viele Möglichkeiten, die Aktivität von Genen zu regulieren. Eine davon besteht darin, mRNA langsamer oder schneller abzubauen, was dazu führt, dass mehr bzw. weniger Protein produziert wird.

Im Hypothalamus fanden die Wissenschaftler heraus, dass die mRNA, die zur Herstellung des Proteins Agouti-verwandtes Peptid (AgRP) – einem der stärksten Appetitanreger – verwendet wird, bei den fettleibigen Mäusen erhöht war, was zu höheren Mengen an AgRP-Protein führte.

„Es ist immer noch nur Spekulation, aber wir glauben, dass ein Anstieg dieses Proteins und eine abnormale Aktivierung des Neurons, das es produziert, die Ursache für die Leptinresistenz bei diesen Mäusen sein könnte“, sagte Dr. Yanagiya. „Leptin unterdrückt normalerweise die Aktivität des AgRP-Neurons, aber wenn der Verlust von XRN1 dazu führt, dass dieses Neuron hochaktiv bleibt, könnte es das Leptinsignal außer Kraft setzen.“

Der genaue Mechanismus, wie der Verlust von XRN1 zu einer erhöhten Aktivierung von AgRP-Neuronen führt, bleibt jedoch unklar. XRN1 wurde nur in einer bestimmten Untergruppe von Neuronen im Vorderhirn entfernt, AgRP-Neuronen gehörten nicht dazu. Dies deutet darauf hin, dass möglicherweise ein anderes Neuron beteiligt ist, das XRN1 verloren hat und möglicherweise falsche Signale an die AgRP-Neuronen sendet und diese aktiv hält.

Für die Zukunft hofft das Labor auf eine Zusammenarbeit mit neurowissenschaftlichen Forschungseinheiten, um genau zu bestimmen, wie XRN1 die Aktivität von Neuronen im Hypothalamus zur Regulierung des Appetits beeinflusst.

„Die Identifizierung, welche Neuronen und Proteine ​​im Gehirn an der Regulierung des Appetits beteiligt sind, und die vollständige Bestimmung, wie eine Resistenz gegen Leptin verursacht wird, könnte schließlich zu einer gezielten Behandlung von [übergewichtigen Menschen] führen“, sagte Dr. Yanagiya.



Älterer Eintrag Neuerer Beitrag