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Lipidansammlung in Mikroglia trägt zur Neuroinflammation und Neurodegeneration bei

mikroglia

Forscher haben herausgefunden, dass Mikroglia im alternden Gehirn dazu neigen, Lipide anzusammeln, und dass diejenigen, die dies tun, schädlich sind. Dies ist eine faszinierende Entdeckung, wenn man bedenkt, dass Mikroglia im Wesentlichen die zentralnervöse Version von Makrophagen an anderen Stellen im Körper sind und die Lipidansammlung in Makrophagen, die zu Seneszenz und Entzündungsverhalten führt, ein wichtiger Mechanismus bei Arteriosklerose ist. Darüber hinaus ist allgemein bekannt, dass Mikroglia im Gehirn im späteren Leben entzündlich, alternd und funktionsgestört werden und dieses Verhalten zum Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen beiträgt. Es wurde beispielsweise in Mausmodellen der Erkrankung gezeigt, dass die Entfernung alternder Mikroglia die Alzheimer-Pathologie umkehren kann. Diese Lipidansammlung könnte ein wichtiger Aspekt der Funktionsstörung der Mikroglia sein, obwohl es zum jetzigen Zeitpunkt unklar ist, wo sie im Netz von Ursache und Wirkung liegt.

Der Artikel wurde erstmals auf FightAging.org veröffentlicht

Mikroglia im Gehirn nehmen eine schwindelerregende Vielfalt an Zuständen an. Jetzt beschreiben Forscher eine neue: Lipidtröpfchenakkumulierende Mikroglia (LAM). Diese mit Lipiden gefüllten Zellen ähneln dem schaumige Makrophagen gesehen in atherosklerotische Läsionen. Sie sammeln sich in der hippocampus des alternden Gehirns und scheinen schlechte Nachrichten zu sein, wandernde Entzündungen und reaktive Sauerstoffspezies während ich kaum dazu in der Lage bin phagozytose-Trümmer. Insbesondere entzündliche Reize induzieren LAM, ebenso wie einige damit verbundene genetische Varianten neurodegenerative Erkrankung.

Frühere Studien haben eine Vielzahl unterschiedlicher Faktoren identifiziert transkription profile, die Subtypen von Mikroglia-Zuständen beschreiben. Einige davon wurden mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Diese beinhalten krankheitsassoziierte Mikroglia (DAM), die sich in Mausmodellen um Plaques gruppieren amyloidose und ähnliches mikroglialer neurodegenerativer Phänotyp (MGnD) in mehreren Maus-Krankheitsmodellen gefunden. Eine aktuelle Studie charakterisiert menschliche Alzheimer-Mikroglia (HAM), die aus dem Alzheimer-Gehirn isoliert wurden. Es ist immer noch unklar, in welcher Beziehung alle diese Typen zueinander stehen und was sie bewirken.

Bei der Untersuchung von Hippocampusabschnitten von gealterten Wildtyp-Mäusen durch im Rahmen der Elektronenmikroskopie fiel den Forschern die Ansammlung von Lipidtröpfchen im Inneren der Mikroglia auf. Diese Mikroglia ähnelten Zellen, die erstmals von beschrieben wurden Alois Alzheimer, der von einer Lipidüberfüllung berichtete glia sie sammelten sich vor mehr als 100 Jahren um Amyloid-Plaques im Alzheimer-Gehirn. Forscher quantifizierten das Phänomen bei Mäusen und stellten fest, dass mehr als die Hälfte der Hippocampus-Mikroglia bei 20 Monate alten Wildtyp-Tieren ein bis drei Lipidtröpfchen enthielten. In anderen Gehirnregionen waren Tröpfchen selten und bei 3 Monate alten Mäusen nahezu nicht vorhanden.

Um diese LAM zu charakterisieren, isolierten die Autoren Mikroglia aus gealterten Hippocampi von Mäusen und sortierten diejenigen mit hohem Lipidgehalt aus. Das Transkriptionsprofil ergab 692 Gene, die unterschiedlich waren ausgedrückt zwischen Zellen mit niedrigem und hohem Lipidgehalt. Insbesondere Gene, die an der Produktion von beteiligt sind reaktive Sauerstoffspezies, Lipide und entzündungsfördernd zytokine waren in LAM hoch, während Gene, die für die Phagozytose verantwortlich sind, niedrig waren. Bemerkenswerterweise war dieses Transkriptionsprofil in vielerlei Hinsicht das Gegenteil von DAM, das phagozytotische Gene hervorbringt.

Funktionelle Studien von LAM bestätigten diese Transkriptionsergebnisse. Als die Autoren injizierten myelintrümmer in den Hippocampus gealterter Mäuse eindrangen, wurde er von Mikroglia ohne Lipidtröpfchen umhüllt, aber nur wenige LAM taten dies. Aus dem Gehirn isoliertes LAM produzierte mehr reaktive Sauerstoffspezies (ROS) als Mikroglia mit niedrigem Lipidgehalt und sonderte höhere Mengen verschiedener proinflammatorischer Zytokine ab, wie z CCL3, CXCL10 und IL-6. Wie entstehen diese Zellen? Da viele der LAM-Gene durch Entzündungen reguliert werden, spekulieren Forscher, dass sie Produkte einer Entzündungsreaktion sind.

Studie erstmals auf bioRxiv veröffentlicht (August 2019)

 



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