Artikel zur Langlebigkeit

Das Langlebigkeits-Gen könnte Menschen mit dem Hochrisiko-Alzheimer-Gen ApoE4 schützen

Das Langlebigkeits-Gen könnte Menschen mit dem Hochrisiko-Alzheimer-Gen ApoE4 schützen
  • Menschen mit der Genvariante ApoE4, die mit einem höheren Risiko für die Alzheimer-Krankheit (AD) verbunden ist, können möglicherweise davor geschützt sein, daran zu erkranken, wenn sie eine andere Genvariante, „Klotho“, haben, die mit Langlebigkeit in Verbindung gebracht wird. 

  • In dieser Studie beobachteten Menschen mit dem ApoE4-Gen plus einer Kopie des Klotho-Gens eine 30-prozentige Verringerung der AD, eine Verringerung des Beta-Amyloids im Gehirn und eine Verlangsamung des Fortschreitens der kognitiven Beeinträchtigung bis zur Demenz.  

  • Tests auf das Klotho-Gen bei ApoE4-Trägern könnten helfen, das AD-Risiko besser vorherzusagen. 

Dieser Artikel wurde im Stanford Medicine News Center veröffentlicht: 

Menschen mit einer Genvariante, die sie einem hohen Risiko für die Alzheimer-Krankheit aussetzt, sind vor deren schwächenden Auswirkungen geschützt, wenn sie auch eine Variante eines völlig anderen Gens tragen, berichten Forscher der Stanford University School of Medicine in einer großen neuen Studie.

Ihre Ergebnisse, die am 13. April in JAMA Neurology veröffentlicht werden sollen, legen nahe, dass ein erheblicher Teil der geschätzten 15 % der Amerikaner, die die Hochrisiko-Genvariante tragen, durch eine Variante des anderen Gens bis zu einem gewissen Grad vor der Alzheimer-Krankheit geschützt sind. (Ein Gen kommt oft in verschiedenen Versionen oder Varianten vor, die unterschiedliche Merkmale hervorbringen können.)

Die Ergebnisse können Arzneimittelentwicklern auch dabei helfen, Teilnehmer klinischer Studien und Behandlungsmöglichkeiten für eine Krankheit besser zu identifizieren, die trotz Milliarden von Dollar, die für die Suche nach wirksamen Therapien ausgegeben wurden, immer noch ohne Heilung ist.

Ungefähr 5 Millionen Amerikaner – darunter etwa jeder zehnte Mensch im Alter von 65 Jahren oder älter und ein Drittel der Menschen im Alter von 85 Jahren oder älter – leiden an symptomatischer Alzheimer-Krankheit. Noch größere Zahlen haben einen subtileren Vorläufer, der als leichte kognitive Beeinträchtigung bezeichnet wird. Ungefähr die Hälfte der Betroffenen entwickeln eine ausgewachsene Alzheimer-Krankheit. Es gibt Medikamente, die die Entwicklung kognitiver Symptome etwas verlangsamen können, aber keine verfügbaren Medikamente verhindern das Fortschreiten der Krankheit oder verlängern das Leben der Patienten.

Was Alzheimer verursacht, ist nicht genau geklärt. Es gibt wahrscheinlich zahlreiche Faktoren. Wissenschaftler wissen jedoch seit drei Jahrzehnten, dass eine Hauptursache für die Erkrankung verantwortlich ist: eine Genvariante, ApoE4, die bei Alzheimer-Patienten mehr als dreimal so häufig vorkommt wie bei Menschen ohne diese Krankheit.

„Während 15 % der gesunden Menschen die ApoE4-Genvariante haben, ist sie bei mehr als 50 % der Alzheimer-Patienten vorhanden“, sagte Michael Greicius, MD, MPH, außerordentlicher Professor für Neurologie und Direktor des Stanford Center for Memory Disorders. „Eine Kopie von ApoE4 verdreifacht oder vervierfacht Ihr Risiko im Vergleich zu keiner Kopie. Wenn Sie zwei Kopien bei sich tragen, verzehnfacht sich Ihr Risiko.“

Greicius ist der leitende Autor der Studie. Der Postdoktorand Michael Belloy, PhD, ist der Hauptautor. „Mit ein oder zwei Kopien von ApoE verschiebt sich das Erkrankungsalter um fünf bis zehn Jahre früher“, sagte Greicius. „Aber es stellt sich heraus, dass nicht alle ApoE4-Träger dazu bestimmt sind, die Krankheit zu entwickeln. Die von uns untersuchte Genvariante schützt Sie vor Alzheimer.“

Ein Kennzeichen von Alzheimer ist die Ansammlung von gummiartigen Ablagerungen oder Plaques im Gehirn, die aus einem Protein namens Beta-Amyloid bestehen. Die Amyloidaggregation beginnt mehr als 10 Jahre vor Auftreten der Symptome.

„Wenn jemand Symptome zeigt, ist das Amyloid-Pferd aus dem Stall“, sagte Greicius.

Jüngste technologische Fortschritte haben die frühzeitige Vorhersage des Ausbruchs von Alzheimer durch die Analyse der Beta-Amyloid-Spiegel und anderer Proteinspiegel in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit sowie durch die Erkennung der Bildung von Alzheimer-Plaques im Gehirn mittels Bildgebung ermöglicht. Diese Biomarker ermöglichen es, den Ausbruch der Störung vorherzusagen, bevor sich äußere Symptome bemerkbar machen, oder bereits gestellte Diagnosen anhand von Verhaltensbeobachtungen zu bestätigen.

Doch selbst der Besitz von zwei Kopien von ApoE4 ist keine Garantie dafür, dass ein Mensch an Alzheimer erkrankt. Einige dieser Menschen werden 85 oder 90 Jahre alt, ohne Symptome zu haben; Sie sind irgendwie vor den schwächenden Auswirkungen dieser Genvariante geschützt.

Greicius fragte sich warum. Hatten einige dieser Menschen genetische Varianten, die sie schützen?

Er und seine Mitarbeiter konzentrierten sich auf eine Variante eines Gens für ein Protein namens Klotho. Hohe Blutspiegel von Klotho sagen in Tierversuchen Langlebigkeit voraus. Auch beim Menschen gibt es Belege dafür. Aus komplizierten Gründen erhöht das Tragen einer einzigen Kopie der Klotho-Variante – ein genetischer Status, der als heterozygot bezeichnet wird –, aber nicht von zwei Kopien, die zirkulierenden Spiegel des Klotho-Proteins.

Um den Zusammenhang zwischen dem Klotho-Variantenstatus und dem ApoE4-assoziierten Alzheimer-Risiko zu beurteilen, durchsuchten die Forscher öffentlich zugängliche Datenbanken nach Daten zu 22.748 ApoE4-Trägern mit und ohne Symptome der Alzheimer-Krankheit. Alle Probanden waren mindestens 60 Jahre alt und nordwesteuropäischer Abstammung.

Die Forscher berechneten die Wahrscheinlichkeit, dass die Probanden mit oder ohne eine einzelne Kopie der Klotho-Variante Alzheimer-Symptome entwickeln, im Vergleich dazu, asymptomatisch zu bleiben. Sie verfolgten asymptomatische ApoE4-Träger im Laufe der Zeit, um festzustellen, ob diejenigen mit einer einzigen Klotho-Kopie weniger wahrscheinlich Alzheimer-Symptome entwickelten. Sie analysierten außerdem etwa 650 Probanden, um festzustellen, ob diejenigen mit einer einzigen Kopie weniger wahrscheinlich cerebrospinale Beta-Amyloid-Spiegel oder Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn entwickeln, die den Ausbruch der Krankheit vorhersagen.

Die Ergebnisse waren eindeutig.

„In dieser ApoE4-Trägergruppe reduzierte das Tragen einer Kopie – aber nicht zweier – der Klotho-Variante das Alzheimer-Risiko um 30 %“, sagte Belloy, der Hauptautor der Studie. Es verlangsamte den Übergang vom symptomfreien Status zu Anzeichen einer leichten kognitiven Beeinträchtigung oder einer völligen Alzheimer-Krankheit erheblich. Und es senkte die Beta-Amyloid-Belastung im Gehirn von ApoE4-Trägern, die noch keine Demenz entwickelt hatten.

Etwa 25 % der Amerikaner sind heterozygot für die schützende Klotho-Variante. (Ein viel kleinerer Anteil hat zwei Kopien und der Rest keine.) Gentests auf den Klotho-Status bei ApoE4-Trägern könnten einen besseren Prädiktor für das Alzheimer-Risiko bei Menschen mit der ApoE4-Variante liefern, sagte Greicius.

Darüber hinaus sollten Pharmaunternehmen in Erwägung ziehen, Patienten mit einer einzigen Klotho-Kopie in ihren klinischen Studien auszuschließen, um den Unterschied in den Ergebnissen zwischen ApoE4-positiven Teilnehmern, die eine experimentelle Behandlung erhielten oder nicht, zu maximieren, sagte Greicius.

Diese Studien rekrutieren häufig bevorzugt ApoE4-Träger, die für Alzheimer prädisponiert sind, um es einfacher zu machen, innerhalb eines angemessenen Zeitrahmens festzustellen, ob ein experimentelles Medikament wirkt. Durch den Ausschluss potenzieller Teilnehmer, die Träger von ApoE4 sind, aber möglicherweise durch die in der neuen Studie identifizierte Klotho-Variante vor Alzheimer geschützt sind, können Forscher hoffen, ein klareres Bild vom Wert eines Testmedikaments zu erhalten.

Mehr darüber zu erfahren, wie die schützende Genvariante funktioniert, könnte auch zu einem besseren Verständnis der schwächenden Wirkung von ApoE4 auf die Kognition führen – und, was noch wichtiger ist, den Forschern dabei helfen, sich auf therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Abschwächung dieser Wirkungen zu konzentrieren, sagte Greicius.

Diese Studie wurde veröffentlicht in JAMA Neurologie im April 2020. 



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