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Makrophagen des Immunsystems, gesteuert durch den zirkadianen Rhythmus

Makrophagen des Immunsystems, gesteuert durch den zirkadianen Rhythmus
  • Makrophagen des Immunsystems – Zellen, die Krankheitserreger aufspüren und abtöten – werden durch den zirkadianen Rhythmus, den 24-Stunden-Tag-Nacht-Zyklus, gesteuert.

  • In dieser Studie verfolgten die Forscher die energieproduzierenden Mitochondrien der Makrophagen und zeigten, dass der Zeitpunkt wichtiger Immunprozesse durch Veränderungen in der Energieproduktion gesteuert wird.

  • Diese Forschung könnte Auswirkungen auf die Behandlung von Krankheiten und die Wirksamkeit von Impfstoffen haben.

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht:

Eine Analyse eines umfassenden Datensatzes über Zellen, die für das Immunsystem von Säugetieren essentiell sind, zeigt, dass unsere Fähigkeit, Krankheiten zu bekämpfen, möglicherweise stärker von täglichen zirkadianen Zyklen abhängt als bisher angenommen.

Störungen im zirkadianen Rhythmus, dem Prozess, der unseren Körper im Einklang mit den Tag-Nacht-Zyklen hält, werden zunehmend mit Diabetes, Krebs, Alzheimer und vielen anderen Krankheiten in Verbindung gebracht. Eine heute veröffentlichte Untersuchung in Genomforschung zeigt, dass die Aktivität von Makrophagen – Zellen in uns, die Eindringlinge wie Bakterien suchen und zerstören – durch die zirkadiane Kontrolle des Stoffwechsels tägliche Veränderungen in ihren Reaktionen auf Krankheitserreger und Stress steuern kann.

In dieser Studie untersuchten Jennifer Hurley, Richard Baruch MD Career Development Assistant Professor für Biowissenschaften am Rensselaer Polytechnic Institute und leitende Autorin dieser Studie, und ihr Team, wie sich der RNA- und Proteingehalt in Makrophagen über zwei Tage verändert. „Wir haben gezeigt, dass es eine unglaubliche Menge an zirkadianem Timing des Makrophagenverhaltens gibt, aber die Uhr steuert Makrophagen auf unerwartete Weise“, sagte Hurley.

Das zirkadiane System besteht aus einer Reihe zentraler Uhrproteine, die den Tag-Nacht-Zyklus vorwegnehmen, indem sie tägliche Schwankungen der Enzym- und Hormonspiegel verursachen und letztendlich physiologische Parameter wie die Körpertemperatur und die Immunantwort beeinflussen. Diese molekulare Uhr markiert die Zeit durch einen selbstregulierenden Zyklus der Proteinproduktion und des Proteinabbaus. Die „positiven“ Elementproteine ​​der Uhr lösen die Produktion der „negativen“ Elementproteine ​​aus, die wiederum die Produktion positiver Elementproteine ​​blockieren, bis die negativen Elementproteine ​​zerfallen, wodurch ein negativer Rückkopplungszyklus entsteht, der alle 24 Stunden auftritt.

Positive Elementproteine ​​regulieren auch Schwankungen in einer beträchtlichen Anzahl von Genprodukten, die als Messenger-RNA oder mRNA bekannt sind. Genetische Anweisungen werden von DNA in mRNA transkribiert, die dann als Rezept für den Zusammenbau von Proteinen, den funktionellen Bausteinen der Zelle, verwendet werden. Es wurde lange angenommen, dass sich die Niveaus jedes nachfolgenden Schritts aus dem vorherigen vorhersagen lassen. Wenn das der Fall wäre, würde die oszillierende mRNA mit den oszillierenden Mengen zellulärer Proteine ​​korrespondieren, und wenn man die mRNA verfolgen könnte, wüsste man daher, welche Proteine ​​die zirkadiane Uhr in der Zelle steuert.

Diese Untersuchung zeigte jedoch, dass dieses Paradigma möglicherweise nicht immer wahr ist. Die Analyse des Makrophagen-Datensatzes ergab, dass es eine erhebliche Diskrepanz zwischen den Proteinen und mRNAs gab, die von der zirkadianen Uhr gesteuert werden. Diese Daten entsprachen einer in veröffentlichten Studie Zellsysteme im Jahr 2018 vom Hurley-Labor und zeigte, dass etwa 40 % der oszillierenden Proteine ​​im Pilz- und zirkadianen Modellsystem Neurospora crassa keine entsprechende oszillierende mRNA hatten.

„Aber das Ausmaß des Unterschieds bei den Makrophagen hat uns wirklich überrascht“, sagte Hurley. „Achtzig Prozent der Proteine, die oszillieren, haben keine assoziierte oszillierende mRNA in Makrophagen. Das bedeutet, dass wir wirklich nicht verstanden haben, wie die Uhr die Immunität steuert.“

Sehen Sie sich a an video über Hurleys Forschung.

Hurleys Team konnte in Zusammenarbeit mit dem Labor von Annie Curtis am Royal College of Surgeons in Irland (RCSI) vorhersagen und anschließend zeigen, dass die Uhr den Stoffwechsel reguliert, um wichtige Immunfunktionen in Makrophagen zu steuern. Zu diesem Zweck verfolgten Forscher des RCSI die energieerzeugenden Mitochondrien von Makrophagen und zeigten den Rhythmus, in dem sich die Organellen aufspalten, um Energie zu erzeugen, und sich im Ruhestadium wieder vereinigen. Dann konnte das Hurley-Labor zeigen, dass das Timing wichtiger Immunprozesse durch die Veränderungen in der Energieproduktion gesteuert wurde, die aus der Spaltung und Verschmelzung der Mitochondrien resultierten.

„Unsere Daten deuten auf die Notwendigkeit hin, Rhythmen auf einer ganz neuen Ebene zu verfolgen“, sagte Curtis, Dozent am RCSI. „Es bedeutet auch, dass unser Körper stärker von unseren zirkadianen Uhren gesteuert wird, als wir dachten.“ Dieses zirkadiane Timing des Immunsystems hat Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit, die Behandlung von Krankheiten und die Wirksamkeit von Impfstoffen.

Diese Studie wurde veröffentlicht in Genomforschung im November 2020. 



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