Artikel zur Langlebigkeit

Lernen Sie das Molekül kennen, das gestressten Zellen hilft, über Leben und Tod zu entscheiden: DDX3X

krebszelle

 

  • Forscher am St. Jude's Research Hospital haben herausgefunden, dass das Molekül DDX3X das Schicksal gestresster Zellen bestimmen kann, indem es das angeborene Immunsystem reguliert.

  • Ein Multiproteinkomplex namens NLRP3-Inflammasom ist bei Überaktivierung an entzündlichen Erkrankungen und Krebs beteiligt und wirkt, indem er die Produktion von entzündlichen Zytokinen ankurbelt und Pyroptose (entzündlicher Zelltodweg) fördert.

  • DDX3X ist eine Schlüsselkomponente bei der Herstellung von Stressgranula und spielt auch eine Rolle bei der Förderung der Aktivierung von NLRP3-Inflammasomen.

  • Die Bildung von Stresskörnern schränkt die Fähigkeit von DDX3X ein, das Inflammasom durch die Sequestrierung von DDX3X zu aktivieren, wodurch die Produktion entzündungsfördernder Zytokine und die Pyroptose reduziert werden. 

  • Diese Ergebnisse könnten dazu führen, dass DDX3X an neuen Medikamenten beteiligt ist, die darauf abzielen, die Stressreaktion zu modifizieren und Entzündungen im Zusammenhang mit verschiedenen Krankheiten zu reduzieren.

Dieser Artikel wurde erstmals in den Pressemitteilungen des St. Jude's Research Hospital veröffentlicht.

Wissenschaftler des St. Jude Children's Research Hospital haben ein Molekül identifiziert, das eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung des Schicksals von Zellen unter Stress spielt, ähnlich wie ein römischer Kaiser, der über das Schicksal der Gladiatoren im Kolosseum entscheidet. Die Ergebnisse erscheinen heute in der Fachzeitschrift Nature und deuten auf einen möglichen neuen Ansatz zur Behandlung autoinflammatorischer und anderer Erkrankungen hin.

Bei dem Molekül handelt es sich um DDX3X, ein Enzym, das, wenn es mutiert ist, an einer Vielzahl von Krebsarten beteiligt ist, beispielsweise an Brust-, Lungen- und Gehirnkrebs, einschließlich des Medulloblastoms, dem häufigsten bösartigen Hirntumor bei Kindern. DDX3X-Mutationen werden auch mit dem DDX3X-Syndrom in Verbindung gebracht, das durch geistige Behinderungen, Krampfanfälle, Autismus, schlechten Muskeltonus und eine langsamere körperliche Entwicklung gekennzeichnet ist.

Forscher haben herausgefunden, dass DDX3X auch in gestressten Zellen am Scheideweg zwischen Leben und Tod liegt. Das Molekül hilft bei der Regulierung der angeborenen Immunantwort, die Teil des Ersthelfersystems des Immunsystems ist. Die Forscher berichteten über Hinweise darauf, dass die Verfügbarkeit von DDX3X Einfluss darauf hat, wie Zellen verschiedene Stressfaktoren interpretieren und darauf reagieren, mit Maßnahmen, die das Überleben oder den Zelltod der Zellen sicherstellen sollen.

„Die Ergebnisse machen DDX3X zu einem attraktiven Ziel für die Entwicklung von Medikamenten, die die Stressreaktion modifizieren und das Gleichgewicht wiederherstellen, um chronischen Entzündungen und anderen Krankheiten vorzubeugen“, sagte der korrespondierende Autor Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., ein Mitglied der St. Jude Department of Immunologie. Der Mitautor ist Richard Gilbertson, MD, Ph.D., früher am St. Jude und jetzt am Cancer Research UK Cambridge Institute.

Die Forscher wussten, dass gestresste Zellen DDX3X benötigen, um membranlose Kompartimente, sogenannte Stressgranula, zu bilden. Stressgranula sind für das Überleben der Zellen unerlässlich. In dieser Studie zeigten Wissenschaftler, dass DDX3X auch entscheidend für die Bildung eines weiteren membranlosen Kompartiments ist, das über einen programmierten entzündlichen Zelltodweg zum Zelltod führt.

„Die Ergebnisse stellen einen großen Fortschritt beim Verständnis der angeborenen Immunität und der Zellstressreaktion dar und zeigen, dass das DDX3X-vermittelte Zusammenspiel zwischen zwei membranlosen Kompartimenten unterschiedliche Zellschicksale ermöglicht“, sagte Kanneganti.

Kannegantis Labor beschäftigt sich seit langem mit der Stressreaktion von Entzündungszellen, insbesondere mit einem Multiproteinkomplex namens NLRP3-Inflammasom.

Infektionen und andere Stressfaktoren aktivieren NLRP3. Die Aktivierung führt zur Bildung eines membranlosen Kompartiments in den Zellen und zur Sekretion von Molekülen, die als Zytokine bezeichnet werden und Entzündungen fördern. Der Prozess treibt auch den entzündlichen Zelltodweg namens Pyroptose voran. Eine Überaktivierung des NLRP3-Inflammasoms führt zu Krebs und autoinflammatorischen Erkrankungen wie Arteriosklerose und Typ-2-Diabetes.

Da Zellen auch auf Stress mit der Bildung von Stresskörnchen reagieren, waren Kanneganti und ihre Kollegen neugierig auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Aktivierung von Inflammasomen und der Bildung von Stresskörnchen.

Die Suche führte zu DDX3X.

Forscher arbeiteten zunächst im Labor an weißen Blutkörperchen, sogenannten Makrophagen, und dann an Mäusen mit myeloischen Zellen, denen das Ddx3x-Gen fehlte. Sie berichteten erstmals, dass DDX3X mit NLRP3 interagiert und die Inflammasom-Aktivierung fördert.

Weitere Untersuchungen ergaben, dass die Bildung von Stressgranula das NLRP3-Inflammasom durch die Sequestrierung von DDX3X hemmt. Dies schränkte die Verfügbarkeit des Moleküls für die Aktivierung und Funktion des NLRP3-Inflammasoms ein. Die Produktion entzündungsfördernder Zytokine nahm zusammen mit dem Zelltod durch Pyroptose ab.

„Die Ergebnisse legen nahe, dass die Konkurrenz um DDX3X zwischen der Bildung von Stressgranula und der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms es Makrophagen ermöglicht, Stresssignale zu interpretieren und über ihr Schicksal zu entscheiden“, sagte Parimal Samir, Ph.D., von St. Jude.

Kesavardhana Sannula, Ph.D., von St. Jude fügte hinzu: „Unser Modell geht davon aus, dass die Bildung von Stresskörnchen spezifisch die Verfügbarkeit von DDX3X zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms hemmt und so den Pyroptose-Zelltodweg hemmt.“

Samir und Sannula sind beide Postdoktoranden in Kannegantis Labor und zusammen mit Deanna Patmore vom Cambridge Institute Co-Erstautoren der Arbeit.

Diese Studie wurde veröffentlicht in Natur am 11. September 2019.


 



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