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Neue Entdeckung des zellulären Kontrollmechanismus könnte regenerative Herztherapien unterstützen

Neue Entdeckung des zellulären Kontrollmechanismus könnte regenerative Herztherapien unterstützen
  • Forscher entdecken einen zellulären Kontrollmechanismus namens RBFox1, der als intrinsischer Regulator der Reifung von Herzmuskelzellen fungiert.

  • RBFox1 kann die Reifung von aus menschlichen Stammzellen gewonnenen Herzmuskelzellen vorantreiben und möglicherweise bei regenerativen Herztherapien helfen.

  • Durch die Expression von RBFox1 in unreifen, aus menschlichen Stammzellen gewonnenen Herzzellen konnten die Forscher Verbesserungen bei Schlüsselindikatoren der Zellreifung feststellen.

  • Diese Entdeckung kann eine wesentliche Einschränkung der kardialen regenerativen Therapie überwinden und zeigt zum ersten Mal, dass die Kontrolle des RNA-Spleißens diesen Prozess erheblich beeinflussen kann.

Dieser Artikel wurde auf ScienceDaily.com veröffentlicht:

Wissenschaftler unter der Leitung der Duke-NUS Medical School in Singapur und der University of California, Los Angeles (UCLA) in den Vereinigten Staaten haben einen neuen Kontrollmechanismus entdeckt, der die Reifung von aus menschlichen Stammzellen gewonnenen Herzmuskelzellen vorantreiben und neue Erkenntnisse liefern kann in den Reifungsprozess der Herzmuskelzellen von der fötalen zur erwachsenen Form.

Nach der Geburt unterliegen Herzmuskelzellen umfassenden Veränderungen, um zu voll ausgereiften erwachsenen Zellen zu werden, wodurch sich ihre Form, Funktion und Physiologie verändern.

Allerdings sind die regulatorischen Prozesse, die diese Reifung steuern, bisher nur unzureichend verstanden.

Insbesondere für regenerative Therapien hat sich dieser Mangel an Verständnis als große Einschränkung erwiesen, da die Bemühungen, aus Stammzellen gewonnene Herzmuskelzellen zu züchten, nicht erfolgreich bei der Produktion reifer adulter Zellen waren, die die Herzfunktion wiederherstellen oder verbessern könnten.

Veröffentlichung in Verkehrmithilfe einer Transkriptomanalyse konnte das Forschungsteam einen RNA-Splicing-Regulator namens RBFox1 lokalisieren, der kurz nach der Geburt im Herzen eines Neugeborenen stark erhöht war.

Analysen veröffentlichter Einzelzelldaten zeigten auch einen dramatischen Anstieg von RBFox1 in reifenden Herzzellen.

„Dies ist der erste Beweis dafür, dass die Kontrolle des RNA-Splicings erheblich zur Reifung der Herzzellen beiträgt“, sagte Hauptautor Dr. Huang Jijun, der die präklinische Studie während seiner Postdoktorandenzeit an der UCLA durchführte.

„Während RBFox1 allein möglicherweise nicht ausreicht, um fötale Herzmuskelzellen bis hin zu voll ausgereiften erwachsenen Zellen zu reifen, decken unsere Ergebnisse ein neues RNA-basiertes internes Netzwerk auf, das diesen Reifungsprozess im Vergleich zu anderen verfügbaren Ansätzen wesentlich vorantreiben kann.“

Durch die Expression von RBFox1 in unreifen, aus menschlichen Stammzellen gewonnenen Herzzellen konnten die Forscher Verbesserungen bei Schlüsselindikatoren der Reifung feststellen, darunter Zellgröße, Sarkomerstruktur, Kontraktion, Kalziumhandhabung und Sauerstoffverbrauch.

Die Expression von RBFox1 führte auch zur Entwicklung charakteristischer elektrischer Eigenschaften, die in erwachsenen Zellen beobachtet werden.

Weitere Analysen zeigten, dass RBFox1 das Spleißen von RNA-Transkripten im Zusammenhang mit der Herzzellkontraktion und Sarkomerkomponenten reguliert.

„Diese Arbeit zeigt zum ersten Mal, dass die Veränderung des RNA-Spleißens allein eine signifikante Reifung von aus menschlichen Stammzellen gewonnenen Herzzellen stimulieren kann“, sagte der leitende Autor Professor Wang Yibin, Direktor des Programms für Herz-Kreislauf- und Stoffwechselstörungen am Duke-NUS.

„Unsere Ergebnisse decken einen vielversprechenden molekularen Ansatz zur Verbesserung der Reifung von Herzzellen auf, der eine große Einschränkung in der kardiologischen regenerativen Therapie und Krankheitsmodellierung überwinden könnte.“

Während weitere Forschung erforderlich ist, um die Mechanismen zu untersuchen, die das RBFox1-vermittelte RNA-Spleißen mit nachgelagerten Reifungsprozessen und dem Phänotyp verbinden, liefert die Studie den Proof-of-Concept, dass die Modulation des RNA-Spleißens die Reifung von Herzmuskelzellen oder Kardiomyozyten erheblich beeinflussen kann.

Dies eröffnet Möglichkeiten zur Regulierung der Reifung, die schließlich in therapeutische Strategien umgesetzt werden könnten.

Die Studie brachte Forscher führender Forschungseinrichtungen in Singapur und den USA zusammen. Die zusammenarbeitenden Gruppen stammen vom Institut für Molekular- und Zellbiologie der Agentur für Wissenschaft, Technologie und Forschung (A*STAR) in Singapur und dem Baylor College of Medicine, Forcyte Biotechnologies, dem Greater Los Angeles VA Healthcare System, dem Meharry Medical College und dem Stanford Cardiocular Institute, die University of Cincinnati, die University of North Carolina und die Vanderbilt University School of Medicine in den USA.

„Die Partnerschaften von Duke-NUS mit führenden globalen Institutionen fördern weiterhin wirkungsvolle translationale Forschung, die wissenschaftliche Erkenntnisse voranbringt und letztendlich die klinischen Ergebnisse für Patienten verbessert“, sagte Professor Patrick Tan, Senior Vice-Dean für Forschung bei Duke-NUS.

„Die Ergebnisse dieser Studie liefern ein neues Verständnis des intrinsischen regulatorischen Netzwerks, das die Reifung von Herzzellen steuert, und offenbaren eine vielversprechende molekulare Strategie, die möglicherweise für den Fortschritt zellbasierter Therapien und der regenerativen Herzmedizin genutzt werden könnte.“

In Zukunft werden die Forscher untersuchen, wie RBFox1 das Spleißen koordiniert, um die der Reifung zugrunde liegenden funktionellen und morphologischen Veränderungen zu steuern. Ihr langfristiges Ziel besteht darin, mit Medikamenten behandelbare Ziele zu identifizieren, die die Reifungseffizienz von Herzzellen für den Einsatz in der regenerativen Medizin steigern können.

Quelle der Geschichte:

Materialien zur Verfügung gestellt von Duke-nus-Medizinschule. Hinweis: Der Inhalt kann hinsichtlich Stil und Länge bearbeitet werden.


Zeitschriftenreferenz:

  1. Jijun Huang, Josh Z. Lee, Christoph D. Rau, Arash Pezhouman, Tomohiro Yokota, Hiromi Miwa, Matthew Feldman, Tsz Kin Kong, Ziyue Yang, Woan Ting Tay, Ivan Pushkarsky, Kyungsoo Kim, Shan S. Parikh, Shreya Udani, Boon Seng Soh, Chen Gao, Linsey Stiles, Orian S. Shirihai, Björn C. Knollmann, Reza Ardehali, Dino di Carlo, Yibin Wang. Regulierung der postnatalen Kardiomyozyten-Reifung durch einen RNA-Spleißregulator RBFox1. Verkehr, 2023; 148 (16): 1263 DOI: 10.1161/circulationaha.122.061602


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