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Neues Medikament macht Alzheimer-bedingten Gedächtnisverlust bei Mäusen rückgängig

das neue Medikament CMS121 macht Alzheimer-bedingten Gedächtnisverlust bei Mäusen rückgängig
  • Das Medikament CMS121 konnte den Gedächtnisverlust bei Mäusen mit Alzheimer-Krankheit (AD) erfolgreich umkehren. 

  • CMS121 ist eine Form der Chemikalie Fisetin (in Obst und Gemüse enthalten), die die neuronale Degeneration wirksam verlangsamt. 

  • Eine dreimonatige CMS121-Behandlung verbesserte die Gedächtnis- und Verhaltenstests bei den AD-Mäusen und reduzierte die Lipidperoxidation im Gehirn, indem sie die Konzentrationen eines Lipid-produzierenden Moleküls namens Fettsäuresynthetase (FASN) senkte. 

  • Die gezielte Behandlung von FASN könnte ein therapeutisches Ziel für AD sein.

Dieser Artikel wurde in den Salk Institute News veröffentlicht: 

Ein von Salk-Forschern entwickelter Medikamentenkandidat, von dem zuvor gezeigt wurde, dass er die Alterung von Gehirnzellen verlangsamt, konnte den Gedächtnisverlust in einem Mausmodell der erblichen Alzheimer-Krankheit erfolgreich umkehren. Die neue Forschung wurde im Juli 2020 online in der Zeitschrift veröffentlicht Redoxbiologieergab auch, dass das Medikament CMS121 wirkt, indem es die Art und Weise verändert, wie Gehirnzellen Fettmoleküle, sogenannte Lipide, verstoffwechseln.

„Dies war ein strengerer Test, wie gut diese Verbindung in einem therapeutischen Umfeld wirken würde, als unsere vorherigen Studien dazu“, sagt Pamela Maher, leitende Wissenschaftlerin im Labor von Salk-Professor David Schubert und leitende Autorin der neuen Arbeit . „Aufgrund des Erfolgs dieser Studie beginnen wir nun mit der Durchführung klinischer Studien.“

In den letzten Jahrzehnten hat Maher untersucht, wie eine Chemikalie namens Fisetin, die in Obst und Gemüse vorkommt, das Gedächtnis verbessern und sogar einer Alzheimer-ähnlichen Erkrankung bei Mäusen vorbeugen kann. Kürzlich synthetisierte das Team verschiedene Varianten von Fisetin und stellte fest, dass eine davon namens CMS121 besonders wirksam war, das Gedächtnis der Tiere verbesserte und die Degeneration von Gehirnzellen verlangsamte.

In der neuen Studie testeten Maher und Kollegen die Wirkung von CMS121 an Mäusen, die das Äquivalent der Alzheimer-Krankheit entwickeln. Mahers Team verabreichte einer Teilmenge der Mäuse ab einem Alter von 9 Monaten tägliche CMS121-Dosen – das entspricht dem mittleren Lebensalter bei Menschen und nachdem die Mäuse bereits begonnen hatten, Lern- und Gedächtnisprobleme zu zeigen. Der Zeitpunkt der Behandlung im Labor ähnelt der Behandlung eines Patienten, der wegen kognitiver Probleme den Arzt aufsucht, sagen die Forscher.

Nach drei Monaten unter CMS121 und im Alter von zwölf Monaten wurden die behandelten und unbehandelten Mäuse einer Reihe von Gedächtnis- und Verhaltenstests unterzogen. In beiden Arten von Tests schnitten Mäuse mit Alzheimer-ähnlicher Erkrankung, die das Medikament erhalten hatten, genauso gut ab wie gesunde Kontrolltiere, während unbehandelte Mäuse mit der Krankheit schlechter abschnitten.

Um die Wirkung von CMS121 besser zu verstehen, verglich das Team die Konzentrationen verschiedener Moleküle im Gehirn der drei Mäusegruppen. Sie fanden heraus, dass erkrankte Mäuse im Hinblick auf den Lipidspiegel – Fettmoleküle, die in den Zellen des gesamten Körpers eine Schlüsselrolle spielen – mehrere Unterschiede sowohl zu gesunden Mäusen als auch zu denen, die mit CMS121 behandelt wurden, aufwiesen. Insbesondere stellten die Forscher Unterschiede bei der sogenannten Lipidperoxidation fest – dem Abbau von Lipiden, bei dem freie Radikalmoleküle entstehen, die Zellschäden verursachen können. Mäuse mit Alzheimer-ähnlicher Erkrankung wiesen eine höhere Lipidperoxidation auf als gesunde Mäuse oder solche, die mit CMS121 behandelt wurden.

„Das bestätigte nicht nur, dass die Lipidperoxidation bei Alzheimer verändert ist, sondern auch, dass dieses Medikament diese Veränderungen tatsächlich normalisiert“, sagt Salk-Postdoktorand Gamze Ates, Erstautor der neuen Arbeit.

Die Forscher zeigten weiterhin, dass CMS121 den Spiegel eines Lipid-produzierenden Moleküls namens Fettsäuresynthetase (FASN) senkte, was wiederum den Grad der Lipidperoxidation senkte. Als die Gruppe den FASN-Spiegel in Gehirnproben menschlicher Patienten analysierte, die an Alzheimer gestorben waren, stellte sie fest, dass die Patienten höhere Mengen des FASN-Proteins aufwiesen als gleichaltrige Kontrollpersonen, die kognitiv gesund waren, was darauf hindeutet, dass FASN ein Medikamentenziel für die Behandlung sein könnte Alzheimer-Erkrankung.

Während die Gruppe klinische Studien durchführt, hoffen sie, dass andere Forscher weitere Verbindungen erforschen werden, die Alzheimer behandeln könnten, indem sie auf FASN und Lipidperoxidation abzielen.

„Im Moment gibt es auf diesem Gebiet große Schwierigkeiten, Ziele zu finden, die es zu verfolgen gilt“, sagt Maher. „Die unvoreingenommene Identifizierung eines neuen Ziels auf diese Weise ist wirklich aufregend und öffnet viele Türen.“

Diese Studie wird veröffentlicht in Redoxbiologie in der Septemberausgabe 2020. 



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