Artikel zur Langlebigkeit

Neue MIT-Studie deckt zelluläre Identität und epigenetisches Gedächtnis auf

Neue MIT-Studie deckt zelluläre Identität und epigenetisches Gedächtnis auf
  • Eine neue MIT-Studie theoretisiert, wie Zellen ihre Identität über Generationen hinweg bewahren und legt nahe, dass die 3D-Genomstruktur einer Zelle die Wiederherstellung epigenetischer Markierungen steuert, die während der Zellteilung verloren gegangen sind. 
  • Die 3D-Faltung des Genoms ist von zentraler Bedeutung für die Fähigkeit der Zellen, zelluläre Erinnerungen darüber zu speichern und weiterzugeben, welche Gene exprimiert werden sollen.
  • Dieser Mechanismus ermöglicht es Zellen, sich an ihren spezifischen Typ zu erinnern, was Auswirkungen auf das Verständnis von Krankheiten und Alterungsprozessen hat. 

Dieser Artikel wurde auf SciTechDaily.com veröffentlicht:
Eine MIT-Studie legt nahe, dass die 3D-Faltung des Genoms der Schlüssel für die Fähigkeit der Zellen ist, „Erinnerungen“ darüber zu speichern und weiterzugeben, welche Gene sie exprimieren sollen.

Jede Zelle im menschlichen Körper enthält dieselben genetischen Anweisungen, die in ihrer DNA kodiert sind. Allerdings exprimiert jede Zelle von etwa 30.000 Genen nur die Gene, die sie benötigt, um eine Nervenzelle, eine Immunzelle oder einen der anderen Hunderten von Zelltypen im Körper zu werden.

Das Schicksal jeder Zelle wird größtenteils durch chemische Modifikationen der Proteine ​​bestimmt, die ihre DNA schmücken; Diese Modifikationen steuern wiederum, welche Gene aktiviert oder deaktiviert werden. Wenn Zellen jedoch ihre DNA kopieren, um sich zu teilen, verlieren sie die Hälfte dieser Modifikationen, sodass sich die Frage stellt: Wie bewahren Zellen die Erinnerung daran, welche Art von Zelle sie sein sollen?

Genomfaltung und zelluläres Gedächtnis
Eine neue MIT-Studie schlägt ein theoretisches Modell vor, das erklärt, wie diese Erinnerungen bei der Zellteilung von Generation zu Generation weitergegeben werden. Das Forschungsteam geht davon aus, dass die 3D-Faltung des Genoms im Zellkern jeder Zelle bestimmt, welche Teile des Genoms durch diese chemischen Modifikationen markiert werden. Nachdem eine Zelle ihre DNA kopiert hat, gehen die Markierungen teilweise verloren, aber die 3D-Faltung ermöglicht es der Zelle, die zur Aufrechterhaltung ihrer Identität erforderlichen chemischen Markierungen problemlos wiederherzustellen. Und jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, ermöglichen chemische Markierungen der Zelle, die dreidimensionale Faltung ihres Genoms wiederherzustellen. Auf diese Weise kann durch das Jonglieren der Erinnerung zwischen 3D-Faltung und Markierungen die Erinnerung über Hunderte von Zellteilungen hinweg erhalten bleiben.

„Ein wesentlicher Aspekt der Zelltypenunterschiede besteht darin, dass unterschiedliche Gene an- oder ausgeschaltet werden. Es ist sehr schwierig, einen Zelltyp in einen anderen umzuwandeln, da diese Zustände sehr engagiert sind“, sagt Jeremy Owen PhD '22, der Hauptautor der Studie. „Wir haben in dieser Arbeit ein einfaches Modell entwickelt, das qualitative Merkmale der chemischen Systeme in Zellen hervorhebt und zeigt, wie sie funktionieren müssen, um Erinnerungen an die Genexpression stabil zu machen.“


Leonid Mirny, Professor am Institute for Medical Engineering and Science und der Fakultät für Physik des MIT, ist der leitende Autor des Artikels, der kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Wissenschaft. Dino Osmanović, ehemaliger Postdoktorand am Center for the Physics of Living Systems des MIT, ist ebenfalls Autor der Studie.

Aufrechterhaltung des epigenetischen Gedächtnisses

Im Zellkern ist die DNA um Proteine, sogenannte Histone, gewickelt und bildet eine dicht gepackte Struktur, die als Chromatin bekannt ist. Histone können eine Vielzahl von Modifikationen aufweisen, die dabei helfen, zu steuern, welche Gene in einer bestimmten Zelle exprimiert werden. Diese Modifikationen erzeugen ein „epigenetisches Gedächtnis“, das einer Zelle hilft, ihren Zelltyp beizubehalten. Wie diese Erinnerung jedoch an die Tochterzellen weitergegeben wird, ist ein Rätsel.

Frühere Arbeiten von Mirnys Labor haben gezeigt, dass die 3D-Struktur der Chromosomen zu einem großen Teil durch diese epigenetischen Modifikationen oder Markierungen bestimmt wird. Sie fanden insbesondere heraus, dass bestimmte Chromatinregionen mit Markierungen, die Zellen anweisen, ein bestimmtes DNA-Segment nicht zu lesen, sich gegenseitig anziehen und dichte Klumpen namens Heterochromatin bilden, die für die Zelle schwer zugänglich sind.

In ihrer neuen Studie wollten Mirny und seine Kollegen die Frage beantworten, wie diese epigenetischen Merkmale von Generation zu Generation erhalten bleiben. Sie entwickelten ein Computermodell eines Polymers mit einigen markierten Regionen und stellten fest, dass diese markierten Regionen ineinander kollabierten und einen dichten Klumpen bildeten. Dann untersuchten sie, wie diese Zeichen verloren und gewonnen werden.

Wenn eine Zelle ihre DNA kopiert, um sie auf zwei Tochterzellen aufzuteilen, erhält jede Kopie etwa die Hälfte der epigenetischen Markierungen. Die Zelle muss dann die verlorenen Markierungen wiederherstellen, bevor die DNA an die Tochterzellen weitergegeben wird, und die Art und Weise, wie die Chromosomen gefaltet wurden, dient als Blaupause dafür, wohin diese verbleibenden Markierungen gelangen sollen.

Diese Modifikationen werden durch spezielle Enzyme hinzugefügt, die als „Reader-Writer“-Enzyme bekannt sind. Jedes dieser Enzyme ist spezifisch für eine bestimmte Markierung, und sobald sie vorhandene Markierungen „lesen“, „schreiben“ sie zusätzliche Markierungen an nahegelegenen Stellen. Wenn das Chromatin bereits in eine 3D-Form gefaltet ist, sammeln sich Markierungen in Regionen an, die bereits von der Elternzelle geerbte Modifikationen aufweisen.

„Es gibt mehrere Hinweise, die darauf hindeuten, dass die Ausbreitung in 3D erfolgen kann. Das heißt, wenn zwei Teile räumlich nahe beieinander liegen, auch wenn sie entlang der DNA nicht benachbart sind, kann die Ausbreitung von einem zum anderen erfolgen “, sagt Owen. „So kann die 3D-Struktur die Ausbreitung dieser Markierungen beeinflussen.“

Dieser Prozess ähnelt der Ausbreitung von Infektionskrankheiten, denn je mehr Kontakte eine Chromatinregion mit anderen Regionen hat, desto wahrscheinlicher ist es, dass sie verändert wird, genauso wie die Wahrscheinlichkeit einer Infektion bei einer Person umso höher ist, je mehr Kontakte sie hat. In dieser Analogie sind dichte Regionen mit markiertem Chromatin wie Städte, in denen die Menschen viele soziale Interaktionen haben, während der Rest des Genoms mit dünn besiedelten ländlichen Gebieten vergleichbar ist.

„Das bedeutet im Wesentlichen, dass sich die Markierungen in der dichten Region ausbreiten und überall außerhalb sehr spärlich sein werden“, sagt Mirny.

Referenz: „Design Principles of 3D Epigenetic Memory Systems“ von Jeremy A. Owen, Dino Osmanović und Leonid Mirny, 17. November 2023, Wissenschaft.
DOI: 10.1126/science.adg3053
Die Forschung wurde vom National Human Genome Research Institute, dem National Institute of General Medical Sciences und der National Science Foundation finanziert.



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