Artikel zur Langlebigkeit

Neue Forschung zu chemotherapieresistentem Lungenkrebs

arzt mit Lungenkrebs-Scan
  • Die häufigste Art von Lungenkrebs ist tendenziell resistent gegen die Wirkung einer Chemotherapie.
  • Neue Forschungsergebnisse haben ergeben, dass Lungenkrebszellen große Mengen an TIMP-1 exprimieren, einem Molekül, das die Expression von IL-6 (einem Immunmodulator, der gegen Chemotherapie resistent ist) erhöht.
  • Forscher bezeichnen TIMP-1 und IL-6 als „zerstörerisches Duo“, da sie die Prognose von Patienten mit Lungenkrebs beeinflussen.
  • Wenn TIMP-1 aus Lungenkrebszellen entfernt wurde, konnte die Chemotherapie besser wirken, was sich in einem Anstieg des Zelltods zeigte.
  • Bei Patienten mit Lungenkrebs hatten diejenigen mit niedrigeren TIMP-1- und IL-6-Spiegeln höhere Überlebensraten.

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht.

Eine Chemotherapie wirkt vor allem dadurch, dass sie Krebszellen zum Selbstmord anregt, und Wissenschaftler haben einen Weg gefunden, den die häufigsten Lungenkrebsarten beschreiten, um den Tod zu vermeiden.

Wissenschaftler des Medical College of Georgia und des Georgia Cancer Center der Augusta University haben herausgefunden, dass ein erster Schritt darin zu bestehen scheint, dass Lungenkrebszellen hohe Mengen des Moleküls TIMP-1 exprimieren, das klassischerweise als Tumorhemmer gilt, aber in hohen Mengen bereits mit einer schlechten Prognose verbunden ist für Patienten.

TIMP-1 steigert dann die Expression des Immunsystem-Modulators IL-6, der bereits mit einer Resistenz gegen Krebs-Chemotherapie in Verbindung gebracht wird.

Die Werte beider Substanzen steigen angesichts der Chemotherapie, einer Grundpfeilerbehandlung bei der Behandlung des von ihnen untersuchten häufigen, nichtkleinzelligen Lungenkrebses, sogar noch weiter an.

Chemotherapieresistenz ist bei dieser Lungenkrebsart ein großes Problem, insbesondere wenn der Krebs erneut auftritt und dann auch aggressiver ist, sagt Dr. Mumtaz Rojiani, Krebsbiologe.

Um herauszufinden, welchen Beitrag TIMP-1 leistet, untersuchten Rojiani und ihre Kollegen zunächst, ob TIMP-1 Krebszellen die unheimliche Fähigkeit ermöglicht, im Wesentlichen ein Chemotherapeutikum auszuspucken. Während sie in ihren Studien an menschlichen Lungenkrebszellen keine Hinweise auf dieses Phänomen sahen, stellten sie einen erhöhten IL-6-Spiegel fest.

IL-6 ist ein mit Zucker überzogenes Protein, das Entzündungen sowohl verstärken als auch abschwächen kann und bei einigen Krebsarten nachweislich TIMP-1 reguliert – und nicht umgekehrt.

Aber zumindest bei Lungenkrebs sahen die Wissenschaftler, dass TIMP-1 die Führung bei der Vermeidung von Zellselbstmord übernimmt, einem natürlichen Prozess, der ablaufen sollte, wenn Zellen funktionsunfähig werden.

„Zumindest bei Lungenkrebs zeigen wir, dass es TIMP-1 ist, das IL-6 kontrolliert“, sagt Mumtaz Rojiani, korrespondierender Autor der Studie in der Zeitschrift Cancers.

„Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass IL-6 steigt, wenn TIMP-1 steigt, und IL-6 sinkt, wenn TIMP-1 sinkt … und wir haben es auf verschiedene Arten gezeigt“, sagt Dr. Amyn Rojiani, Vorsitzende der MCG-Abteilung für Pathologie und Mitautorin der Studie.

Ihre Arbeit weist darauf hin, dass die Konzentration dieses destruktiven Duos ein noch wertvollerer Indikator für die Prognose eines Patienten und ein wichtiges neues Ziel für deren Verbesserung sein könnte.

In ihren Studien untersuchten sie sowohl menschliche nichtkleinzellige Lungenkrebszellen als auch dieselben Zellen mit ausgeschaltetem TIMP-1, verwendeten dann zwei Chemotherapeutika der ersten Wahl, Gemcitabin und Cisplatin, und stellten fest, dass die IL-6-Produktion zurückging und der Zelltod eintrat als Reaktion auf die Medikamente in den Zellen, denen TIMP-1 fehlt, sagt Mumtaz Rojiani.

„Wir gaben die beiden Chemotherapeutika und als wir die Wirkung dieser Medikamente untersuchten, stellten wir fest, dass TIMP-1 die Apoptose in Zelllinien beeinflusste, und als wir es ausschalteten, stellten wir selbst in Gegenwart dieser Medikamente mehr Apoptose fest“, sagt Mumtaz Rojiani. „Wir wissen also, dass TIMP-1 die Apoptose beeinflusst.“

Als sie TIMP-1 hinzufügten, sahen sie, wie IL-6 wieder anstieg und das Überleben der Zellen zunahm, sagt sie. Wenn sie mehr IL-6 gaben, verringerte sich tatsächlich auch der Zelltod, doch allein die Zugabe von TIMP-1 erhöhte auch IL-6 und die Verwendung von Antikörpern, um nur TIMP-1 zu neutralisieren, reduzierte auch die IL-6-Spiegel.

Als sie sich noch einmal die überlebenden Krebszellen anschauten, stellten sie fest, dass sie noch behandlungsresistenter waren als die Zellen, aus denen sie stammten, und höhere Werte an TIMP-1 und IL-6 aufwiesen, sagt Mumtaz Rojiani.

„Man entwickelt chemoresistente Klone, die höhere Werte aufweisen als die ursprünglichen Krebszellen“, sagt Amyn Rojiani.

Um sicherzustellen, dass IL-6 auf dieser höheren Ebene funktionsfähig ist, untersuchten sie stromabwärts den IL-6-Signalweg, zu dem STAT3 gehört, ein Regulator der Genaktivität. Es ist bekannt, dass STAT3 an der Steuerung des Zellwachstums und der Zellteilung, der Bewegung und der Apoptose beteiligt ist, die allesamt Krebserkrankungen nutzen. Bei hohen IL-6-Werten beobachteten sie, wie STAT3 in den Zellkern gelangte, was bedeutete, dass es ebenfalls aktiviert wurde.

Um herauszufinden, ob diese tumorfördernde Synergie, die sie in menschlichen Lungenkrebszelllinien identifizierten, auch bei Patienten auftrat, griffen sie auf die vom National Cancer Institute zusammengestellte Datenbank „Cancer Genome Atlas“ zurück, die Proben und vollständige Genomsequenzierungen von Patienten mit einer großen Vielfalt umfasst von Ergebnissen, einschließlich Chemotherapieresistenz und Tod, sagt Dr. Wei Xiao, MCG-Postdoktorand und Erstautor der Studie.

Sie fanden heraus, dass Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs, die sowohl niedrige TIMP-1- als auch IL-6-Werte aufwiesen, höhere Überlebensraten hatten und diese beiden Gene häufig zusammen erhöht waren, sagt Xiao. Außerdem hatte ein bloßer Anstieg von IL-6 keinen so großen Einfluss auf das Überleben wie ein bloßer Anstieg von TIMP-1. Sie stellten jedoch fest, dass das Überleben der Patienten viel schlechter war, wenn beide Werte erhöht waren, als wenn TIMP-1 allein erhöht war. „Die Zwei-Gen-Signatur wurde sehr wichtig“, sagt Mumtaz Rojiani.

Zu den nächsten Schritten gehört die genaue Untersuchung, wie STAT3 in diesem Szenario zur Reduzierung der Apoptose beiträgt. Sie fragen sich bereits, ob es eine Art Feedforward-Mechanismus gibt, der auch bedeutet, dass aktives STAT3 noch mehr TIMP-1 aktiviert.

Sie wollen auch andere Krebsarten untersuchen, um zu sehen, ob die gleiche Kette von Ereignissen ebenfalls in Gang gesetzt wird, insbesondere bei solchen, bei denen andere berichtet haben, dass IL-6 TIMP-1 antreibt. Die Reihenfolge sei auf jeden Fall wichtig, weil sie dabei helfe, die Funktion nachgeschalteter Moleküle zu definieren, sagen sie.

Dies ist der erste Bericht über diesen Zusammenhang, bei dem TIMP-1 IL-6 beeinflusst, das STAT3 bei dieser häufigsten Lungenkrebsart aktiviert.

Mehrere Studien haben berichtet, dass TIMP-1 in Lungenkrebszellen im Vergleich zu gesunden Lungenzellen signifikant erhöht ist. Sie definieren eine Rolle für erhöhtes TIMP-1 in Krebszellen, die eine Resistenz gegen Chemotherapie entwickeln, sagen die Wissenschaftler.

Krebs nutzt sowohl MMPs oder Matrix-Metalloproteinasen als auch ihren natürlichen Inhibitor TIMP-1 massiv aus. MMPs werden nach einer Verletzung ausgeschüttet, um angrenzendes Gewebe wie Kollagen abzubauen, sodass unzählige Zellen und Faktoren zur Reparatur eindringen können. Besonders gegen Ende des Reparaturprozesses steigt der TIMP-1-Spiegel an, um zu verhindern, dass der Prozess außer Kontrolle gerät und auch gesundes Gewebe zerstört wird, sagt Amyn Rojiani. Krebs nutzt MMPs aus, um sicherzustellen, dass er an seinem Hauptstandort wachsen und sich auf andere ausbreiten kann.

Wenn wir keine Verletzung – oder keinen Krebs – haben, haben wir wahrscheinlich einen sehr niedrigen TIMP-1-Spiegel, sagen die Wissenschaftler.

Laut der American Cancer Society ist Lungenkrebs die häufigste Krebstodesursache bei Männern und Frauen, und der nichtkleinzellige Typ ist für 80–85 Prozent der Lungenkrebserkrankungen verantwortlich.

Diese Studie wurde veröffentlicht in Krebserkrankungen im August 2019.



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