Artikel zur Langlebigkeit

Neue Forschung zum Zusammenhang zwischen Schlafmangel, Mortalität und dem Darm

schlafmangel ist mit einer erhöhten Sterblichkeit und entzündlichen freien Radikalen im Darm verbunden
  • Schlafmangel erhöhte das Sterberisiko bei Fruchtfliegen, was mit einer Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im Darm verbunden war. 

  • ROS sind freie Radikale, also entzündliche Moleküle, die oxidative Schäden verursachen. 

  • Wenn ROS im Darm neutralisiert wurden, hatten selbst Fruchtfliegen mit starkem Schlafmangel eine normale Lebenserwartung. 

  • Das glymphatische System, das im Schlaf aktiviert wird, scheidet giftige Moleküle wie ROS aus.

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht: 

Die ersten Anzeichen von unzureichendem Schlaf sind allgemein bekannt. Es gibt Müdigkeit und Erschöpfung, Konzentrationsschwierigkeiten, vielleicht Reizbarkeit oder sogar müdes Kichern. Weitaus weniger Menschen haben die Auswirkungen eines längeren Schlafentzugs, einschließlich Orientierungslosigkeit, Paranoia und Halluzinationen, erlebt.

Ein völliger, länger andauernder Schlafentzug kann jedoch tödlich sein. Während es beim Menschen nur vereinzelt berichtet wurde, zeigte eine viel zitierte Studie an Ratten, die 1983 von Forschern aus Chicago durchgeführt wurde, dass völliger Schlafmangel unweigerlich zum Tod führt. Doch trotz jahrzehntelanger Forschung ist eine zentrale Frage immer noch ungelöst: Warum sterben Tiere, wenn sie nicht schlafen?

Nun haben Neurowissenschaftler der Harvard Medical School einen unerwarteten, kausalen Zusammenhang zwischen Schlafentzug und vorzeitigem Tod festgestellt. In einer Studie an Fruchtfliegen, denen der Schlaf entzogen wurde, fanden Forscher heraus, dass dem Tod immer die Ansammlung von Molekülen im Darm vorausgeht, die als reaktive oxidative Spezies (ROS) bekannt sind.

Als Fruchtfliegen antioxidative Verbindungen verabreicht wurden, die ROS neutralisieren und aus dem Darm entfernen, blieben schlafentzogene Fliegen aktiv und hatten eine normale Lebenserwartung. Zusätzliche Experimente an Mäusen bestätigten, dass sich ROS im Darm ansammeln, wenn der Schlaf unzureichend ist.

Die am 4. Juni in Cell veröffentlichten Ergebnisse legen die Möglichkeit nahe, dass Tiere unter bestimmten Umständen tatsächlich ohne Schlaf überleben können. Die Ergebnisse eröffnen neue Studienmöglichkeiten, um die vollständigen Folgen von unzureichendem Schlaf zu verstehen, und könnten eines Tages in die Gestaltung von Ansätzen einfließen, um seinen schädlichen Auswirkungen auf den Menschen entgegenzuwirken, sagten die Autoren.

„Wir haben einen unvoreingenommenen Ansatz gewählt und im gesamten Körper nach Anzeichen von Schäden durch Schlafentzug gesucht. Wir waren überrascht, dass der Darm eine Schlüsselrolle bei der Todesursache spielt“, sagte die leitende Studienautorin Dragana Rogulja, Assistenzprofessorin für Neurobiologie in das Blavatnik-Institut an der HMS.

„Noch überraschender war, dass wir herausfanden, dass ein vorzeitiger Tod verhindert werden konnte. Jeden Morgen versammelten wir uns alle, um die Fliegen zu betrachten, ehrlich gesagt ungläubig. Was wir sahen, war, dass wir jedes Mal, wenn wir ROS im Darm neutralisieren konnten, …“ konnte die Fliegen retten“, sagte Rogulja.

Wissenschaftler beschäftigen sich seit langem mit dem Schlaf, einem Phänomen, das für das Leben von grundlegender Bedeutung zu sein scheint, aber dennoch in vielerlei Hinsicht rätselhaft bleibt. Fast jedes bekannte Tier schläft oder zeigt ein schlafähnliches Verhalten. Ohne ausreichend davon kann es zu schwerwiegenden Folgen kommen. Beim Menschen wird chronischer Schlafmangel mit Herzerkrankungen, Typ-2-Diabetes, Krebs, Fettleibigkeit, Depressionen und vielen anderen Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass eine längere, völlige Schlafbeschränkung in Tiermodellen zu einem vorzeitigen Tod führen kann. Bei Versuchen zu beantworten, wie Schlafentzug zum Tod führt, konzentrierten sich die meisten Forschungsbemühungen auf das Gehirn, wo der Schlaf entsteht, aber keines davon hat zu schlüssigen Ergebnissen geführt.

Unter der Leitung der Co-Erstautoren der Studie, Alexandra Vaccaro und Yosef Kaplan Dor, beide Forschungsstipendiaten für Neurobiologie an der HMS, führte das Team eine Reihe von Experimenten an Fruchtfliegen durch, die viele schlafregulierende Gene mit Menschen teilen, um nach Anzeichen von Schäden zu suchen verursacht durch Schlafmangel im ganzen Körper. Um den Schlaf zu überwachen, verwendeten die Forscher Infrarotstrahlen, um die Bewegung der in einzelnen Röhren untergebrachten Fliegen kontinuierlich zu verfolgen.

Sie fanden heraus, dass Fliegen durch körperliches Schütteln schlafen können, also wandte sich das Team ausgefeilteren Methoden zu. Sie haben Fruchtfliegen genetisch manipuliert, um in bestimmten Neuronen ein wärmeempfindliches Protein zu exprimieren, dessen Aktivität bekanntermaßen den Schlaf unterdrückt. Wenn Fliegen bei 29 Grad Celsius (84 Grad Fahrenheit) gehalten wurden, sorgte das Protein dafür, dass Neuronen ständig aktiv blieben, und verhinderte so, dass die Fliegen schlafen konnten.

Nach 10 Tagen temperaturbedingtem Schlafentzug stieg die Sterblichkeit bei den Fruchtfliegen an und alle starben etwa am 20. Tag. Kontrollfliegen, die normal schliefen, lebten unter den gleichen Umweltbedingungen bis zu etwa 40 Tage.

Da die Sterblichkeit um den 10. Tag herum anstieg, suchten die Forscher an diesem und den vorangegangenen Tagen nach Markern für Zellschäden. In den meisten Geweben, auch im Gehirn, war mit einer bemerkenswerten Ausnahme kein Unterschied zwischen Fliegen, denen der Schlaf entzogen wurde, und denen, denen der Schlaf entzogen war, nicht möglich.

Im Darm von Fliegen, denen der Schlaf entzogen wurde, kam es zu einer dramatischen Ansammlung von ROS – hochreaktiven, sauerstoffhaltigen Molekülen, die in großen Mengen die DNA und andere Bestandteile innerhalb der Zellen schädigen und zum Zelltod führen können. Die Akkumulation von ROS erreichte etwa am zehnten Tag des Schlafentzugs ihren Höhepunkt, und als der Schlafentzug beendet wurde, sanken die ROS-Werte.

Zusätzliche Experimente bestätigten, dass sich ROS nur im Darm von Tieren ansammeln, die unter anhaltendem Schlafverlust leiden, und dass der Darm tatsächlich die Hauptquelle dieser scheinbar tödlichen ROS ist.

„Wir fanden heraus, dass Fliegen, denen der Schlaf entzogen wurde, jedes Mal im gleichen Tempo starben, und als wir uns die Marker für Zellschäden und Zelltod ansahen, fiel uns vor allem das Gewebe im Darm auf“, sagte Vaccaro. „Ich erinnere mich, als wir das erste Experiment durchführten, konnte man unter dem Mikroskop sofort erkennen, dass es einen auffälligen Unterschied gab. Das kommt in der Laborforschung fast nie vor.“

Das Team untersuchte auch, ob es bei anderen Arten zu einer Anreicherung von ROS kommt, indem es Mäuse durch sanfte, kontinuierliche mechanische Stimulation bis zu fünf Tage lang wach hielt. Im Vergleich zu Kontrolltieren wiesen Mäuse, die unter Schlafentzug litten, erhöhte ROS-Werte im Dünn- und Dickdarm auf, nicht jedoch in anderen Organen, ein Befund, der mit den Beobachtungen bei Fliegen übereinstimmt.

Um herauszufinden, ob ROS im Darm eine ursächliche Rolle beim durch Schlafentzug verursachten Tod spielen, untersuchten die Forscher, ob die Verhinderung der Ansammlung von ROS das Überleben verlängern könnte.

Sie testeten Dutzende von Verbindungen mit antioxidativen Eigenschaften, die bekanntermaßen ROS neutralisieren, und identifizierten 11, die bei Gabe als Nahrungsergänzungsmittel schlafentzogenen Fliegen eine normale oder nahezu normale Lebensdauer ermöglichten. Diese Verbindungen wie Melatonin, Liponsäure und NAD waren besonders wirksam bei der Beseitigung von ROS aus dem Darm. Bemerkenswert ist, dass die Nahrungsergänzung die Lebensdauer von Fliegen, die nicht davon betroffen waren, nicht verlängerte.

Die Rolle der ROS-Entfernung bei der Verhinderung des Todes wurde durch Experimente weiter bestätigt, bei denen Fliegen genetisch manipuliert wurden, um in ihrem Darm antioxidative Enzyme zu produzieren. Diese Fliegen hatten bei Schlafentzug eine normale bis nahezu normale Lebenserwartung, was bei Kontrollfliegen, die antioxidative Enzyme im Nervensystem überproduzierten, nicht der Fall war.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Ansammlung von ROS im Darm eine zentrale Rolle bei der Verursachung eines vorzeitigen Todes durch Schlafentzug spielt, sagten die Forscher, warnten jedoch davor, dass viele Fragen unbeantwortet bleiben.

„Wir wissen immer noch nicht, warum Schlafmangel zur Ansammlung von ROS im Darm führt und warum dies tödlich ist“, sagte Kaplan Dor. „Schlafentzug könnte sich direkt auf den Darm auswirken, aber der Auslöser könnte auch vom Gehirn ausgehen. Ebenso könnte der Tod auf eine Schädigung des Darms zurückzuführen sein oder darauf, dass ein hoher ROS-Spiegel systemische Auswirkungen hat, oder auf eine Kombination davon.“

Es ist bekannt, dass unzureichender Schlaf die Hungersignalwege des Körpers beeinträchtigt. Daher maß das Team auch die Nahrungsaufnahme von Fruchtfliegen, um zu analysieren, ob mögliche Zusammenhänge zwischen Nahrungsaufnahme und Tod bestehen. Sie fanden heraus, dass einige Fliegen, denen der Schlaf entzogen wurde, den ganzen Tag über mehr fraßen als die Kontrollen, denen der Schlaf entzogen wurde. Allerdings hatte die Einschränkung des Zugangs zu Nahrungsmitteln keinen Einfluss auf das Überleben, was darauf hindeutet, dass Faktoren beteiligt sind, die über die Nahrungsaufnahme hinausgehen.

Die Forscher arbeiten nun daran, die biologischen Wege zu identifizieren, die zur Ansammlung von ROS im Darm und den daraus resultierenden physiologischen Störungen führen.

Das Team hofft, dass ihre Arbeit zur Entwicklung von Ansätzen oder Therapien beitragen wird, um einige der negativen Folgen von Schlafmangel auszugleichen. Laut den US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten schläft jeder dritte amerikanische Erwachsene weniger als die empfohlenen sieben Stunden pro Nacht, und unzureichender Schlaf ist für viele Menschen auf der ganzen Welt ein normaler Teil des Lebens.

„So viele von uns leiden chronisch an Schlafmangel. Auch wenn wir wissen, dass es schlecht ist, jede Nacht lange wach zu bleiben, tun wir es trotzdem“, sagte Rogulja. „Wir glauben, ein zentrales Problem identifiziert zu haben, das, wenn es beseitigt wird, zumindest bei Fruchtfliegen ein Überleben ohne Schlaf ermöglicht.“

„Wir müssen die Biologie verstehen, wie Schlafentzug den Körper schädigt, damit wir Wege finden können, diesen Schaden zu verhindern“, sagte sie.

Die Studie wurde veröffentlicht in Zelle im Juni 2020. 



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