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Neues kleines Molekül könnte eine Therapie für die Alzheimer-Krankheit sein

die Verstärkung des Neurotransmitterrezeptors kann eine Therapie zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein
  • Ein kleines Molekül, das die Aktivität von Neurotransmitterrezeptoren (NMDA) an Synapsen (Neuronenverbindungspunkten) erhöht, könnte verstärkt und als Therapie für Alzheimer eingesetzt werden, da es bekanntermaßen die Kognition und das Gedächtnis steigert.

  • Eine erhöhte NMDA-Rezeptoraktivität stellte die normalen Gehirnrhythmen wieder her und verbesserte das Gedächtnis bei Mäusen mit Alzheimer-Krankheit.

Dieser Artikel wurde in den Gladstone Institute News veröffentlicht:

Gladstone-Forscher haben in Zusammenarbeit mit Genentech, einem Mitglied der Roche-Gruppe, die therapeutische Wirksamkeit eines neuen experimentellen Medikaments in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit und einer seltenen genetischen Form der Epilepsie, dem Dravet-Syndrom, gezeigt. Das kleine Molekül erhöht die Aktivität einer Untergruppe von Neurotransmitter-Rezeptoren (NMDA), die an Synapsen, den Verbindungspunkten zwischen Neuronen, zu finden sind. Es ist bekannt, dass diese Rezeptoren die Wahrnehmung und das Gedächtnis unterstützen, indem sie die Kommunikation zwischen Neuronen verbessern. Die neue Forschung zeigt, dass die Steigerung der Aktivität synaptischer NMDA-Rezeptoren dazu beiträgt, die normalen Gehirnrhythmen wiederherzustellen und das Gedächtnis zu verbessern.

„Bisher hatten wir keine idealen Werkzeuge, um synaptische NMDA-Rezeptoren zu verbessern“, sagte Jorge Palop, PhD, Associate Investigator bei Gladstone und leitender Autor der Studie, die in der Zeitschrift Cell Reports veröffentlicht wurde. „Die Fähigkeit, diese Rezeptoren gezielt anzusprechen, eröffnet viele neue Möglichkeiten zur Behandlung kognitiver Störungen.“

„Dies ist das erste Mal, dass wir untersucht haben, was diese Art von experimentellem Medikament in Tiermodellen bewirkt“, sagte Jesse Hanson, Wissenschaftler bei Genentech und Hauptautor der neuen Arbeit. „Es war sehr erfreulich, einen Effekt sowohl auf die elektrische Aktivität des Gehirns als auch auf das Verhalten der Tiere zu sehen.“

Eine abnormale Aktivität von NMDA-Rezeptoren wird seit langem mit neuropsychiatrischen, epileptischen und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Bisherige Verbindungen zur Veränderung der NMDA-Rezeptorfunktion funktionierten jedoch durch Bindung an alle Subtypen von NMDA-Rezeptoren und blockierten die Rezeptoren entweder vollständig oder versetzten sie in einen dauerhaft aktiven Zustand. Forscher haben die Theorie aufgestellt, dass die Modulation der Rezeptoren nur an aktiven Synapsen verschiedene kognitive Krankheiten lindern kann, indem sie die synaptische Funktion verstärkt und die neuronale Kommunikation steigert.

Im Jahr 2016 berichteten Genentech-Forscher erstmals über die Entwicklung einer neuen Klasse experimenteller Medikamente, die selektiv an einen Subtyp von NMDA-Rezeptoren binden – diejenigen, die nur an den Synapsen vorkommen. Das neue Medikament war auch deshalb einzigartig, weil es die Rezeptoren nicht direkt aktivierte, sondern deren Signale vor allem dann verstärkte, wenn sie von Neurotransmittern aktiviert wurden, den Chemikalien, die Neuronen zur Kommunikation untereinander verwenden.

„Diese Verbindungen verstärken die natürlich vorkommende Aktivität an den Synapsen, anstatt die Rezeptoren ständig einzuschalten“, sagte Keran Ma, wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Gladstone und Co-Erstautor der Arbeit. „Dadurch werden aktive Synapsen auf physiologisch relevantere Weise potenziert.“

Forscher von Gladstone und Genentech haben sich zusammengetan, um die Wirkung eines der neuen experimentellen Medikamente, GNE-0723, an Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit und des Dravet-Syndroms zu testen. In der neuen Arbeit berichten sie, dass GNE-0723 eine Art Gehirnaktivität reduzierte, die als niederfrequente Oszillationen bezeichnet wird. Diese Schwingungen treten auf natürliche Weise auch bei gesunden Menschen auf, sind jedoch bei der Alzheimer-Krankheit und dem Dravet-Syndrom stärker ausgeprägt und können mit epileptischer Gehirnaktivität verbunden sein, die zu kognitiven Beeinträchtigungen und Gedächtnisverlust führen kann. Als die Forscher Mäuse, die die Alzheimer-Krankheit oder das Dravet-Syndrom simulierten, mit GNE-0723 behandelten, kehrten die niederfrequenten Schwingungen auf das Niveau zurück, das bei gesunden Kontrollmäusen beobachtet wurde, und die epileptische Aktivität hörte auf.

„Was wir nach der Behandlung sahen, waren hirnweite Veränderungen der neuronalen Aktivität, die das Gehirn in einen aktiveren Zustand versetzen, der das Lernen und das Gedächtnis erleichtert“, sagte Palop, der auch außerordentlicher Professor für Neurologie an der UC San Francisco ist.

Tatsächlich schnitten erkrankte Mäuse, nachdem sie mehrere Wochen lang mit dem experimentellen Medikament behandelt worden waren, bei Lern- und Gedächtnistests besser ab als unbehandelte Tiere – beide lernten schneller und behielten Erinnerungen länger.

Zwei verschiedene Arten von Gehirnzellen – Interneurone und erregende Zellen – verfügen über NMDA-Rezeptoren, und zukünftige Studien werden sich damit befassen, welcher Zelltyp für die positiven Wirkungen von GNE-0723 verantwortlich ist.

Bei Genentech erklärte Hanson außerdem, dass weitere Forschung erforderlich sei, um zu verstehen, wie diese Klasse experimenteller Medikamente die Gehirnfunktion beeinflusst. „Im Moment konzentrieren wir uns darauf, GNE-0723 als Forschungsinstrument zu verwenden, um herauszufinden, was passiert, wenn man NMDA-Rezeptoren verstärkt“, sagte Hanson. „Dies ist ein leistungsstarkes Werkzeug, um sowohl die grundlegende Biologie als auch die Krankheitsmechanismen zu verstehen.“

Die Studie wurde veröffentlicht in Zellberichte im Januar 2020.



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