Artikel zur Langlebigkeit

Neue Studie mit Mitochondrien stellt unser Verständnis des vorzeitigen Alterns in Frage

krankenschwester hilft älteren Patienten
  • Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zellen; sie haben ihre eigene DNA (mtDNA).

  • Diese Studie bietet eine neue Sicht darauf, wie mitochondriale Dysfunktion zur vorzeitigen Alterung beiträgt.

  • Eine neue Theorie besagt, dass es sich um eine mitochondriale Dysfunktion handelt wirkt sich auf die zellulären Nukleotidpools aus und beeinträchtigt die Aufrechterhaltung des Kerngenoms.

Dieser Artikel wurde auf ScienceDaily.com veröffentlicht. 

Laut einer neuen finnischen Studie, die in veröffentlicht wurde, können Störungen in der Funktion der mitochondrialen DNA den Alterungsprozess auf andere Weise beschleunigen als bisher angenommen Naturstoffwechsel. Die Forscher bieten eine neue Perspektive auf das Altern und gehen davon aus, dass beschleunigtes Altern das Ergebnis abnormaler Nukleotidwerte in den Zellen und einer beeinträchtigten Erhaltung der Kern-DNA ist. Die Studie wurde in Zusammenarbeit zwischen der Universität Ostfinnland und der Universität Helsinki durchgeführt.

Mitochondrien sind kleine Kraftwerksorganellen, die über eine eigene DNA verfügen, die mitochondriale DNA (mtDNA). Seit fast einem halben Jahrhundert werden mitochondriale DNA-Mutationen und oxidativer Stress als Hauptverursacher des Alterns behauptet, wie in der in den 70er Jahren veröffentlichten mitochondrialen Alterungstheorie postuliert. Die Theorie wurde an mtDNA-Mutator-Mäusen getestet, die über einen inaktiven DNA-Reparaturmechanismus verfügen. Diese Mäuse akkumulieren mtDNA-Mutationen und weisen eine beschleunigte Alterung auf, was Wissenschaftler zu der Annahme veranlasst hat, dass die mtDNA-Mutagenese das Altern vorantreibt. Trotz strenger Studien mehrerer Gruppen konnte jedoch niemand nachweisen, dass die Mutator-Mäuse einen erhöhten oxidativen Stress aufweisen.

Die neue Studie stellt nun diese Theorie über die Rolle von oxidativem Stress und mtDNA-Mutationen beim Altern in Frage und schlägt eine alternative Erklärung für das Altern von Mutatormäusen vor, nämlich eine beeinträchtigte nukleare DNA-Erhaltung. Die neue Theorie steht auch im Einklang mit Beobachtungen bei Progerie-Syndromen, die beim Menschen zu vorzeitiger Alterung führen.

Die vorzeitig alternden Mutator-Mäuse weisen ein defektes Polymerase-Gamma-Enzym auf und weisen eine ausgeprägte mtDNA-Mutagenese auf. Obwohl es andere Mausmodelle mit gleichwertiger mutagener mtDNA-Neigung gibt, ist das Mutator-Mausmodell das einzige, das eine beschleunigte Alterung zeigt. Darüber hinaus ist Progerie kein klinisches Merkmal von Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen, nicht einmal bei Patienten mit den schwerwiegendsten mtDNA-Mutagenitätsprofilen. Vielmehr ähnelt das klinische Bild der mtDNA-Mutator-Mäuse bemerkenswert dem anderer Maus-Progerie-Modelle und menschlicher Progerie-Syndrome mit nuklearer Genominstabilität, wobei die auffälligsten Defekte in proliferierenden Zellen und insbesondere in Stamm- und Vorläuferzellen, die für die Geweberegeneration wichtig sind, auftreten.

Die neue Studie zeigt, dass die Mutator-Mäuse zusätzlich zu den mtDNA-Erhaltungsdefekten auch nukleare DNA-Defekte aufweisen, darunter das Abwürgen der Replikationsgabel, vermehrte DNA-Brüche und die Aktivierung von DNA-Schadensreaktionswegen. Wie kann sich also ein primärer mitochondrialer DNA-Erhaltungsdefekt auf die Erhaltung des Kerngenoms auswirken? Nukleotide sind die Bausteine ​​der DNA, und die richtige Konzentration an zellulären Nukleotiden ist für die Erhaltung des Genoms von entscheidender Bedeutung. Darüber hinaus sind die zytoplasmatischen und mitochondrialen Nukleotidpools miteinander verbunden. Die Forscher zeigen, dass bei den Mutator-Mäusen die gesamten zellulären Nukleotidspiegel sinken, während die mitochondrialen Nukleotidpools erhöht sind, was auf eine bevorzugte Verwendung von Nukleotiden in den Mitochondrien hindeutet. Tatsächlich wird die Replikation der mtDNA in den Zellen der Mutator-Mäuse drastisch beschleunigt.

Die Studie präsentiert eine neue Sichtweise darüber, wie mitochondriale Dysfunktionen zum Altern beitragen können, indem sie zelluläre Nukleotidpools beeinflussen und die Aufrechterhaltung des Kerngenoms beeinträchtigen, und argumentiert letztendlich, dass der Beitrag mitochondrialer DNA-Mutationen zum Altern noch definiert werden muss.

Die Studie wurde veröffentlicht in Naturstoffwechsel im Oktober 2019.



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