Artikel zur Langlebigkeit

Neue Studie zum Zusammenhang zwischen toxischem Tau-Protein und Alzheimer

tau-Protein-Verwicklungen im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit
  • Die Ansammlung von Tau-Protein im Gehirn wird seit langem mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht, es ist jedoch unbekannt, wie Tau (ein normales Protein) verknotet und toxisch wird.

  • Neue Techniken ermöglichen die Kartierung der Struktur von Tau sowie die Entschlüsselung der Auswirkungen posttranslationaler Modifikationen (PTMs), die als Marker auf der Tau-Oberfläche fungieren.

  • PTMs können das Verhalten von Tau beeinflussen, was bestimmen könnte, welche neurodegenerative Erkrankung sich entwickelt.

Dieser Artikel wurde im Zuckerman Institute der Columbia University veröffentlicht: 

Das Protein Tau wird seit langem mit Alzheimer und einer Vielzahl anderer schwächender Gehirnerkrankungen in Verbindung gebracht. Aber Wissenschaftler haben Schwierigkeiten, genau zu verstehen, wie sich Tau von seiner normalen, funktionellen Form in eine fehlgefaltete, schädliche Form umwandelt. Jetzt haben Forscher am Zuckerman Institute der Columbia University und der Mayo Clinic in Florida modernste Technologien eingesetzt, um Tau in beispielloser Detailgenauigkeit zu sehen. Durch die Analyse von Gehirngewebe von Patienten hat dieses Forschungsteam herausgefunden, dass Modifikationen des Tau-Proteins die verschiedenen Arten beeinflussen können, in denen es in den Gehirnzellen einer Person falsch gefaltet werden kann. Diese Unterschiede hängen eng mit der Art der neurodegenerativen Erkrankung zusammen, die sich entwickeln wird – und mit der Geschwindigkeit, mit der sich diese Krankheit im Gehirn ausbreitet.

Die heute in Cell veröffentlichte Studie nutzte zwei komplementäre Techniken, um die Struktur von Tau zu kartieren und die Auswirkungen zusätzlicher Moleküle, sogenannte posttranslationale Modifikationen (PTMs), auf seiner Oberfläche zu entschlüsseln. Diese neuen strukturellen Erkenntnisse könnten den Kampf gegen neurodegenerative Erkrankungen beschleunigen, indem sie Forschern dabei helfen, neue Biomarker zu identifizieren, die diese Störungen erkennen, bevor Symptome auftreten, und neue Medikamente zu entwickeln, die auf bestimmte PTMs abzielen und so den Ausbruch von Krankheiten verhindern, bevor sie verheerende Auswirkungen auf das Gehirn haben.

„Tau ist aufgrund seiner Verbreitung bei Krankheiten seit langem ein Protein von erheblichem Interesse“, sagte Anthony Fitzpatrick, PhD, leitender Forscher am Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute in Columbia, der die Studie leitete. „In der heutigen Veröffentlichung legen wir überzeugende Beweise dafür vor, dass PTMs eine wichtige strukturelle Rolle bei Tauopathien spielen, der Ansammlung neurodegenerativer Erkrankungen, die durch die toxische Ansammlung von fehlgefaltetem Tau gekennzeichnet sind.“

Keine zwei Tauopathien sind genau gleich. Jede davon betrifft unterschiedliche Teile des Gehirns – sogar unterschiedliche Zelltypen – was zu unterschiedlichen Symptomen führen kann. Alzheimer beispielsweise entsteht im Hippocampus und beeinträchtigt so das Gedächtnis. Chronisch traumatische Enzephalopathie, eine Erkrankung, die am häufigsten bei Überlebenden einer traumatischen Hirnverletzung auftritt, kann zu Bewegungs-, Gedächtnis- oder Emotionsproblemen führen, je nachdem, welche Bereiche des Gehirns betroffen sind.

Wissenschaftler haben mithilfe traditioneller bildgebender Verfahren Hinweise darauf gefunden, wie Tau-Verknäuel, die aus einzelnen Fasern oder Filamenten bestehen, an diesen Krankheiten beteiligt sind. Es hat sich jedoch als schwierig erwiesen, ein vollständiges Bild zu zeichnen.

„Die Gehirne von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen sind leicht zu identifizieren: Ganze Abschnitte wurden weggefressen und durch große Klumpen und Knäuel fehlgefalteter Proteine ​​wie Tau ersetzt“, sagte Tamta Arakhamia, Studentin an der Columbia School of General Studies und wissenschaftliche Mitarbeiterin in das Fitzpatrick-Labor und der Co-Erstautor der Arbeit. „Allerdings sind Tau-Filamente 10.000 Mal dünner als die Breite eines menschlichen Haares, was es außerordentlich schwierig macht, sie im Detail zu untersuchen.“

Um dieser Herausforderung zu begegnen, hat Dr. Fitzpatrick kürzlich den Einsatz der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) entwickelt, um einzelne Tau-Filamente aus erkranktem menschlichem Gehirngewebe sichtbar zu machen. Kryo-EM ist eine mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Technologie, die teilweise von Forschern der Columbia University entwickelt wurde. Kryo-EM bildet Proben mithilfe eines Elektronenstrahls ab und hat sich für die Untersuchung extrem kleiner biologischer Strukturen als unverzichtbar erwiesen. Mithilfe von Kryo-EM hat Dr. Fitzpatricks Team die Strukturen von Tau-Filamenten rekonstruiert und so neue Einblicke in deren Entstehung, Wachstum und Ausbreitung im Gehirn gewonnen.

Bei aller Fähigkeit, hochdetaillierte Schnappschüsse von Proteinen zu liefern, hat die Kryo-EM ihre Grenzen. Um diese Grenzen zu überwinden, kombinierten Dr. Fitzpatrick und sein Team es mit einer zweiten Technologie: der Massenspektrometrie.

„Kryo-EM liefert kein vollständiges Bild, da es die mikroskopischen PTMs auf der Tau-Oberfläche nicht vollständig erkennen kann“, sagte Christina Lee, Studentin am Columbia College, wissenschaftliche Mitarbeiterin im Fitzpatrick-Labor und Co-Erstautorin der Arbeit. „Aber Massenspektrometrie kann die chemische Zusammensetzung von PTMs auf der Tau-Oberfläche genau bestimmen.“

In Zusammenarbeit mit dem Co-Korrespondenten Leonard Petrucelli, PhD, Ralph B. und Ruth K. Abrams, Professor für Neurowissenschaften an der Mayo Clinic in Florida, und Nicholas Seyfried, PhD, Professor für Biochemie an der Emory University School of Medicine, verwendeten die Forscher Kryo-EM und Massenspektrometrie zur Analyse des Gehirngewebes von Patienten, bei denen zwei Tauopathien diagnostiziert wurden: Alzheimer-Krankheit und kortikobasale Degeneration oder CBD. CBD ist eine seltene, aber äußerst aggressive Tauopathie, von der nur einer von 10.000 Menschen betroffen ist. Im Gegensatz zur Alzheimer-Krankheit, bei der man annimmt, dass sie durch eine Reihe von Faktoren, einschließlich Tau, entsteht, wird CBD hauptsächlich mit fehlerhaften Tau-Proteinen in Verbindung gebracht.

„Die Untersuchung einer primären Tauopathie wie CBD hilft uns herauszufinden, wie Tau für Gehirnzellen toxisch wird“, sagte Dr. Petrucelli. „Wir hoffen, dieses Wissen auf sekundäre Tauopathien wie die Alzheimer-Krankheit übertragen zu können.“

Die Analyse von Hirngewebeproben durch die Wissenschaftler brachte mehrere wichtige Erkenntnisse zutage. Vor allem fanden die Forscher heraus, dass die Wechselwirkung zwischen PTMs auf der Tau-Oberfläche die Struktur der Tau-Filamente beeinflusst und zu den Unterschieden bei den Tau-Filamenten beiträgt, die bei den verschiedenen Tauopathien beobachtet werden – und sogar zu Variationen von Patient zu Patient.

„Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass PTMs möglicherweise nicht nur als Marker auf der Oberfläche der Proteine ​​dienen, sondern tatsächlich das Verhalten von Tau beeinflussen“, sagte Dr. Fitzpatrick, der auch Assistenzprofessor für Biochemie und molekulare Biophysik an der Columbia University Vagelos ist Hochschule für Ärzte und Chirurgen.

Für die Zukunft planen Dr. Fitzpatrick und sein Team, diese Arbeit auf andere Tauopathien auszuweiten. Die heutigen Erkenntnisse zu Alzheimer und CBD sind für das Fachgebiet äußerst vielversprechend, insbesondere für die Entwicklung neuer Krankheitsmodelle – wie etwa im Labor gezüchtete Organoide oder Minigehirne – die dazu dienen könnten, genau zu rekapitulieren, was tatsächlich in den Gehirnen von Menschen geschieht Patienten.

„Unsere Ergebnisse werden neue Ansätze für die Entwicklung diagnostischer Tools und die Entwicklung von Medikamenten inspirieren, wie zum Beispiel die gezielte Bekämpfung von PTM-Schwachstellen zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs“, sagte Dr. Fitzpatrick, der auch Mitglied des Columbia Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and the Aging Brain ist. „Neurodegenerative Erkrankungen gehören zu den komplexesten und belastendsten Krankheitsklassen, aber durch unsere Arbeit und die unserer Kollegen und Mitarbeiter erstellen wir einen Fahrplan für erfolgreiche Diagnostik und Therapie.“

Diese Studie wurde im Februar 2020 in Cell veröffentlicht.



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