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Eine einmalige Behandlung beseitigt die Symptome der Parkinson-Krankheit bei Mäusen

eine neue Behandlung beseitigte die Symptome der Parkinson-Krankheit bei Mäusen
  • Die Hemmung des Gens, das für das Protein PTB kodiert, das RNA bindet und die Genexpression beeinflusst, führte dazu, dass sich Mauszellen direkt von Fibroblasten in Neuronen verwandelten. 

  • Bei Mäusen wandelte eine einzige Behandlung, die PTB hemmte, Astrozyten (Hirnunterstützungszellen) in Neuronen um, die Dopamin produzieren, was zum Verschwinden der Parkinson-Symptome führte. 

Dieser Artikel wurde in den UC San Diego Health News veröffentlicht: 

Xiang-Dong Fu, PhD, war in seiner gesamten Karriere noch nie so begeistert von etwas. Er untersucht seit langem die grundlegende Biologie der RNA, einer genetischen Cousine der DNA, und der Proteine, die sie binden. Aber eine einzige Entdeckung hat Fu in ein völlig neues Feld geführt: die Neurowissenschaften.

Jahrzehntelang untersuchten Fu und sein Team an der San Diego School of Medicine der University of California ein Protein namens PTB, das dafür bekannt ist, RNA zu binden und zu beeinflussen, welche Gene in einer Zelle „ein“ oder „aus“ werden. Um die Rolle eines Proteins wie PTB zu untersuchen, manipulieren Wissenschaftler häufig Zellen, um die Menge dieses Proteins zu reduzieren, und beobachten dann, was passiert.

Vor einigen Jahren verfolgte ein Postdoktorand in Fus Labor diesen Ansatz und nutzte eine Technik namens siRNA, um das PTB-Gen in Bindegewebszellen, den sogenannten Fibroblasten, zum Schweigen zu bringen. Aber es ist ein langwieriger Prozess, der immer wieder durchgeführt werden muss. Er wurde es leid und überzeugte Fu, dass sie eine andere Technik verwenden sollten, um eine stabile Zelllinie zu schaffen, der dauerhaft PTB fehlt. Auch darüber hatte sich der Postdoktorand zunächst beschwert, weil die Zellen dadurch so langsam wachsen.

Aber dann bemerkte er nach ein paar Wochen etwas Seltsames – es waren nur noch sehr wenige Fibroblasten übrig. Stattdessen war fast die gesamte Schale mit Neuronen gefüllt.

Auf diese zufällige Weise entdeckte das Team, dass die Hemmung oder Löschung nur eines einzigen Gens, des Gens, das für PTB kodiert, mehrere Arten von Mauszellen direkt in Neuronen umwandelt.

Kürzlich haben Fu und Hao Qian, PhD, ein weiterer Postdoktorand in seinem Labor, die Erkenntnisse einen großen Schritt weitergebracht und sie in einem möglicherweise eines Tages neuen Therapieansatz für die Parkinson-Krankheit und andere neurodegenerative Erkrankungen angewendet. Nur eine einzige Behandlung zur Hemmung der PTB bei Mäusen verwandelte native Astrozyten, sternförmige Stützzellen des Gehirns, in Neuronen, die den Neurotransmitter Dopamin produzieren. Dadurch verschwanden die Parkinson-Symptome der Mäuse.

„Forscher auf der ganzen Welt haben viele Möglichkeiten ausprobiert, um Neuronen im Labor zu erzeugen, indem sie Stammzellen und andere Mittel nutzen, damit wir sie besser untersuchen und sie auch als Ersatz für verlorene Neuronen bei neurodegenerativen Erkrankungen nutzen können“, sagte Fu ein angesehener Professor in der Abteilung für Zelluläre und Molekulare Medizin an der UC San Diego School of Medicine. „Die Tatsache, dass wir auf so relativ einfache Weise so viele Neuronen produzieren konnten, war eine große Überraschung.“

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Parkinson-Krankheit bei Mäusen nachzuahmen. In diesem Fall verwendeten die Forscher ein Dopamin-ähnliches Molekül, um Neuronen zu vergiften, die Dopamin produzieren. Dadurch verlieren die Mäuse dopaminproduzierende Neuronen und entwickeln Parkinson-ähnliche Symptome wie Bewegungsstörungen.

Die Behandlung funktioniert folgendermaßen: Die Forscher entwickelten ein nichtinfektiöses Virus, das eine Antisense-Oligonukleotidsequenz trägt – ein künstliches Stück DNA, das speziell die für PTB kodierende RNA bindet, sie dadurch abbaut, die Übersetzung in ein funktionelles Protein verhindert und stimuliert Neuronenentwicklung.

Antisense-Oligonukleotide, auch als Designer-DNA-Medikamente bekannt, sind ein bewährter Ansatz für neurodegenerative und neuromuskuläre Erkrankungen – der Co-Autor der Studie, Don Cleveland, PhD, war Pionier dieser Technologie und sie bildet nun die Grundlage für eine Food and Drug Administration (FDA). -zugelassene Therapie für spinale Muskelatrophie und mehrere andere Therapien, die sich derzeit in klinischen Studien befinden. Cleveland ist Vorsitzender der Abteilung für Zelluläre und Molekulare Medizin an der UC San Diego School of Medicine und Mitglied des Ludwig Institute for Cancer Research, San Diego.

Die Forscher verabreichten die PTB-Antisense-Oligonukleotidbehandlung direkt in das Mittelhirn der Maus, das für die Regulierung der motorischen Kontrolle und des Belohnungsverhaltens verantwortlich ist, sowie in den Teil des Gehirns, der bei der Parkinson-Krankheit typischerweise dopaminproduzierende Neuronen verliert. Eine Kontrollgruppe von Mäusen erhielt eine Scheinbehandlung mit einem leeren Virus oder einer irrelevanten Antisense-Sequenz.

Bei den behandelten Mäusen wandelte sich eine kleine Untergruppe der Astrozyten in Neuronen um, wodurch sich die Anzahl der Neuronen um etwa 30 Prozent erhöhte. Der Dopaminspiegel wurde auf ein Niveau wiederhergestellt, das mit dem bei normalen Mäusen vergleichbar war. Darüber hinaus wuchsen die Neuronen und schickten ihre Prozesse in andere Teile des Gehirns. Bei den Kontrollmäusen gab es keine Veränderung.

Durch zwei unterschiedliche Messungen der Bewegung und Reaktion der Gliedmaßen normalisierten sich die behandelten Mäuse innerhalb von drei Monaten nach einer einzigen Behandlung wieder und blieben für den Rest ihres Lebens völlig frei von Symptomen der Parkinson-Krankheit. Im Gegensatz dazu zeigten die Kontrollmäuse keine Verbesserung.

„Ich war verblüfft über das, was ich sah“, sagte der Co-Autor der Studie, William Mobley, MD, PhD, angesehener Professor für Neurowissenschaften an der UC San Diego School of Medicine. „Diese völlig neue Strategie zur Behandlung von Neurodegeneration gibt Hoffnung, dass es möglich sein könnte, sogar Menschen mit fortgeschrittener Erkrankung zu helfen.“

Was macht das an der PTB möglich? „Dieses Protein ist in vielen Zellen vorhanden“, sagte Fu. „Aber wenn sich Neuronen aus ihren Vorläufern zu entwickeln beginnen, verschwinden sie auf natürliche Weise. Wir haben herausgefunden, dass das Erzwingen des Verschwindens von PTB das einzige Signal ist, das eine Zelle benötigt, um die Gene einzuschalten, die für die Produktion eines Neurons erforderlich sind.“

Natürlich seien Mäuse keine Menschen, warnte er. Das vom Team verwendete Modell gibt nicht alle wesentlichen Merkmale der Parkinson-Krankheit perfekt wieder. Aber die Studie liefere einen Proof of Concept, sagte Fu.

Als nächstes plant das Team, seine Methoden zu optimieren und den Ansatz in Mausmodellen zu testen, die durch genetische Veränderungen die Parkinson-Krankheit nachahmen. Sie haben auch die PTB-Antisense-Oligonukleotidbehandlung patentieren lassen, um Tests am Menschen voranzutreiben.

„Es ist mein Traum, dies in klinische Studien umzusetzen, um diesen Ansatz als Behandlung für die Parkinson-Krankheit, aber auch für viele andere Krankheiten, bei denen Neuronen verloren gehen, wie Alzheimer und Huntington-Krankheit und Schlaganfall, zu testen“, sagte Fu. „Und wir träumen noch größer – was wäre, wenn wir PTB darauf abzielen könnten, Defekte in anderen Teilen des Gehirns zu korrigieren, um Dinge wie vererbte Hirndefekte zu behandeln?“

„Ich habe vor, den Rest meiner Karriere damit zu verbringen, diese Fragen zu beantworten.“

Die Studie wurde veröffentlicht in Natur im Juni 2020. 



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