Artikel zur Langlebigkeit

Überaktive Astrozytenzellen erklären die Unvorhersehbarkeit der Alzheimer-Krankheit

Überaktive Astrozytenzellen erklären die Unvorhersehbarkeit der Alzheimer-Krankheit
  • Die sternförmigen Astrozyten im Gehirn könnten erklären, warum manche Menschen mit Alzheimer-Krankheit (AD) nicht reagieren, nachdem Amyloid-Plaques entfernt wurden, und warum manche Menschen mit einem hohen Anteil an Amyloid-Plaques keine AD haben.

  • Astrozyten verändern ihre Form und Funktion mit fortschreitender AD. Forscher fanden heraus, dass „reaktive Astrozyten“ ein Schlüsselindikator für den Beginn der Alzheimer-Krankheit sind.

  • Schwach reaktive Astrozyten können ihre Reaktivität auf natürliche Weise umkehren, während stark reaktive Astrozyten eine irreversible Neurodegeneration verursachen.

  • Oxidativer Stress kann leicht reaktive Astrozyten in neurotoxische und stark reaktive Astrozyten umwandeln. 

Dieser Artikel wurde in den Institute for Basic Science News veröffentlicht: 

Obwohl die Alzheimer-Krankheit (AD) eine häufige und tödliche neurodegenerative Erkrankung des Gehirns ist, scheinen die meisten AD-Behandlungen keine großen Fortschritte bei der Lösung des Rätsels ihrer Ursache zu machen. Viele AD-Medikamente zielen auf die Beseitigung von Beta-Amyloid (A?) oder Amyloid-Plaques ab, die die Signalübertragung von Zelle zu Zelle an Synapsen blockieren.
Aber einige AD-Patienten zeigen auch nach der Entfernung der Amyloid-Plaques weiterhin eine Neurodegeneration und einen kognitiven Rückgang.

Umgekehrt zeigen viele Menschen selbst bei sehr hohem A?-Wert keine Anzeichen einer Neurodegeneration oder einer kognitiven Beeinträchtigung. Es war auch nie genau klar, warum die sternförmigen nicht-neuronalen Zellen, sogenannte Astrozyten, ihre Form und Funktion vom frühen Beginn der AD an verändern und diesen reaktiven Zustand während des gesamten Verlaufs der AD beibehalten.

Forscher am Center for Cognition and Sociality des Institute for Basic Science (IBS) und des Korea Institute of Science and Technology (KIST) haben gezeigt, dass der Schweregrad der „reaktiven Astrozyten“ ein wichtiger Indikator für das Auftreten von AD ist und schwerwiegende Folgen hat Implikationen der aktuellen Theorie des AD-Mechanismus. In seinem auf Toxinrezeptoren basierenden Tiermodell optimierte das Forscherteam die Reaktivität von Astrozyten in vivo.

Sie fanden heraus, dass die schwach reaktiven Astrozyten ihre Reaktivität auf natürliche Weise umkehren können, während die stark reaktiven Astrozyten innerhalb von 30 Tagen irreversible Neurodegeneration, Hirnatrophie und kognitive Defizite verursachen können. Bemerkenswert ist, dass diese durch schwere reaktive Astrozyten verursachte Neurodegeneration erfolgreich bei APP/PS1-Mäusen mit Virusinjektion repliziert wurde, von denen allgemein bekannt ist, dass sie keine Neurodegeneration aufweisen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass stark reaktive Astrozyten für die Neurodegeneration ausreichend sind.

„Dieser Befund lässt darauf schließen, dass Erfahrungen wie traumatische Hirnverletzungen, Virusinfektionen und posttraumatische Belastungsstörungen erforderlich sein könnten, um ein gesundes Gehirn durch übermäßigen oxidativen Stress anfällig für die Alzheimer-Krankheit zu machen“, sagt Direktor C. Justin LEE (bei IBS). , der korrespondierende Autor der Studie.

„Der übermäßige oxidative Stress beeinträchtigt die Fähigkeit des Körpers, den schädlichen Auswirkungen überproduzierter sauerstoffhaltiger Moleküle entgegenzuwirken, und wandelt anschließend leicht reaktive Astrozyten in neurotoxische, stark reaktive Astrozyten um“, erklärt Dr. Lee. Das Team stellte fest, dass auf Toxine reagierende Astrozyten einen zellulären Wiederherstellungsmechanismus (oder einen durch Autophagie vermittelten Abbauweg) aktivieren und Wasserstoffperoxid (H2O2) erhöhen, indem sie Monoaminoxidase B (MAO-B) auslösen. MAO-B spielt eine wichtige Rolle bei der Reduzierung von Dopamin, das die Signalübertragung behindert, um eine reibungslose, zielgerichtete Bewegung zu ermöglichen.

Ein solches mechanistisches System führt zu einer morphologischen Hypertrophie astrozytischer Prozesse, gefolgt von einer Kaskade neurodegenerativer Ereignisse: Aktivierung des Stickoxid-synthetisierenden Enzyms iNOS, nitrosativer Stress, Mikroglia-Aktivierung und Tauopathie.

Das Forschungsteam bestätigte, dass alle diese Ereignisse der AD-Pathologie durch einen kürzlich entwickelten reversiblen MAO-B-Hemmer, KDS2010, oder einen wirksamen H2O2-Fänger, AAD-2004, gestoppt wurden. Dies bestätige, dass stark reaktive Astrozyten die Ursache der Neurodegeneration seien und nicht deren Folge, wie bisher angenommen, bemerkt Direktor Lee. Schließlich sind diese molekularen Merkmale der stark reaktiven Astrozyten häufig in verschiedenen Tiermodellen von AD und im Gehirn menschlicher AD-Patienten zu finden.

Diese Studie bietet plausible Erklärungen dafür, warum AD so unvorhersehbar war: Neurodegeneration kann nicht rückgängig gemacht werden, sobald stark reaktive Astrozyten vorhanden sind; und leicht reaktive Astrozyten können wiederhergestellt werden, sofern sie nicht durch andere pathologische Belastungen gedehnt werden.

„Diese Studie legt insbesondere nahe, dass ein wichtiger Schritt zur Etablierung einer neuen Behandlungsstrategie für die Alzheimer-Krankheit darin bestehen sollte, auf reaktive Astrozyten abzuzielen, die im Frühstadium übermäßig aktiviert zu sein scheinen“, sagt Dr. RYU Hoon (am KIST), ein weiterer korrespondierender Autor der Studie. Dies sollte mit der Entwicklung diagnostischer Instrumente für reaktive Astrozyten und die frühe Alzheimer-Krankheit einhergehen, fügt Dr. Ryu hinzu.

Dr. CHUN Heejung (bei IBS), der Erstautor der Studie, sagt: „Die reaktiven Astrozyten sind ein allgemeines Phänomen, das bei verschiedenen Hirnerkrankungen wie der Parkinson-Krankheit und Hirntumoren sowie der Alzheimer-Krankheit auftritt. Aufbauend auf dieser Studie haben wir haben Pläne, unsere mechanistischen Erkenntnisse über den reaktivitätsabhängigen neuronalen Tod auf andere Hirnerkrankungen auszudehnen, für die noch keine Behandlung entwickelt wurde.“

Diese Studie wurde veröffentlicht in Naturneurowissenschaften im November 2020. 



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