Artikel zur Langlebigkeit

Alzheimer-ähnlichen Gedächtnisverlust vorhersagen, bevor er auftritt

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  • Gehirnaktivitätsmuster können vorhersagen, ob eine junge Maus Alzheimer-ähnliche Gedächtnisprobleme entwickeln wird.

  • Das ApoE4-Gen ist mit dem Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit verbunden.

  • In dieser Studie wurden Kurzwellenwellen (SWR) bei Mäusen gemessen, eine Art Gehirnaktivität, die mit Gedächtnis und räumlichem Lernen verbunden ist. Mäuse mit weniger SWRs hatten schlimmere räumliche Gedächtnisdefizite.

  • Die Messung von SWRs wäre eine nichtinvasive Möglichkeit, das Risiko einer Person, an Alzheimer zu erkranken, vorherzusagen.

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht.

Für einen Menschen mit Alzheimer gibt es kein Zurückdrehen der Uhr. Als bei ihr Gedächtnisverlust und andere besorgniserregende Anzeichen auftreten, hat bereits ein kognitiver Verfall eingesetzt. Und jahrzehntelange klinische Studien haben keine Behandlungen hervorgebracht, die ihr helfen könnten, ihr Gedächtnis wiederzugewinnen.

Heute nähern sich Forscher des Gladstone Institutes dieser verheerenden Krankheit aus einem anderen Blickwinkel. In einer neuen Studie veröffentlicht in Zellberichtesie zeigen, dass bestimmte Muster der Gehirnaktivität weit im Voraus vorhersagen können, ob eine junge Maus im Alter Alzheimer-ähnliche Gedächtnisdefizite entwickeln wird.

„Die Fähigkeit, Defizite lange vor ihrem Auftreten vorherzusagen, könnte neue Möglichkeiten für die Entwicklung und Erprobung von Interventionen eröffnen, die Alzheimer bei Menschen verhindern“, sagte Yadong Huang, Senior Investigator bei Gladstone und leitender Autor der Studie.

Die neue Arbeit baut auf einer Studie aus dem Jahr 2016 an Mäusen auf, die so konstruiert wurden, dass sie das Gen für Apolipoprotein E4 (ApoE4) tragen. Der Träger des ApoE4-Gens ist mit einem erhöhten Risiko – aber keine Garantie – für die Alzheimer-Krankheit beim Menschen verbunden. Mit zunehmendem Alter entwickeln ApoE4-Mäuse häufig, aber nicht immer, Anzeichen von Gedächtnisverlust, ähnlich denen, die bei Menschen mit Alzheimer beobachtet werden.

In der vorherigen Studie untersuchten Huang und sein Team eine Art von Gehirnaktivität namens Sharp-Wave-Ripples (SWRs), die eine direkte Rolle beim räumlichen Lernen und der Gedächtnisbildung bei Säugetieren spielt. SWRs treten auf, wenn das Gehirn einer ruhenden Maus oder eines Menschen schnell und wiederholt eine aktuelle Erinnerung an die Bewegung durch einen Raum, beispielsweise ein Labyrinth oder ein Haus, abspielt.

„SWRs haben zwei wichtige messbare Komponenten: Häufigkeit und kurze Gamma-Leistung (SG),“ sagte Emily Jones, PhD, Hauptautorin der neuen Studie und kürzlich Absolventin des Biomedical Sciences Graduate Program der UC San Francisco (UCSF). „Im Großen und Ganzen sagt die SWR-Häufigkeit voraus, wie schnell eine ApoE4-Maus lernen und sich merken kann, wie man durch ein Labyrinth kommt, und die SG-Leistung sagt voraus, wie genau dieses Gedächtnis sein wird.“

Die frühere Studie ergab, dass alternde ApoE4-Mäuse eine geringere SWR-Häufigkeit und eine schwächere SG-Leistung aufweisen als gesunde alternde Mäuse. Basierend auf diesen Ergebnissen stellten Jones und ihre Kollegen die Hypothese auf, dass die Messung der SWR-Aktivität die Schwere nachweisbarer Gedächtnisprobleme bei ApoE4-Mäusen während des Alterns vorhersagen könnte.

Um diese Idee zu testen, zeichneten die Forscher zunächst die SWR-Aktivität bei alternden ApoE4-Mäusen im Ruhezustand auf. Einen Monat später ließen sie die Mäuse räumliche Aufgaben ausführen, um ihr Gedächtnis zu testen. Sie fanden heraus, dass Mäuse mit weniger SWRs und geringerer SG-Leistung tatsächlich eher stärkere Defizite im räumlichen Gedächtnis hatten.

„Wir haben dieses Experiment tatsächlich zwei Jahre später erfolgreich mit verschiedenen Mäusen wiederholt“, sagte Huang, der auch Professor für Neurologie und Pathologie an der UCSF ist. „Auffällig war, dass wir anhand der Ergebnisse der ersten Kohorte das Ausmaß der Lern- und Gedächtnisdefizite in der zweiten Kohorte anhand ihrer SWR-Aktivität mit hoher Genauigkeit vorhersagen konnten.“

Noch auffälliger waren die unerwarteten Ergebnisse des nächsten Experiments des Teams.

Die Forscher waren neugierig, wie sich die SWR-Aktivität im Laufe des Lebens einer Maus entwickelt, was zuvor noch niemand untersucht hatte. Daher maßen sie in regelmäßigen Abständen die SWRs bei ApoE4-Mäusen vom frühen Alter an – lange bevor Gedächtnisdefizite auftraten – über das mittlere Alter bis ins hohe Alter.

„Wir dachten, wenn wir Glück hätten, könnten die SWR-Messungen, die wir im mittleren Alter der Mäuse machten, einen prädiktiven Zusammenhang mit späteren Gedächtnisproblemen haben“, sagte Jones.

Überraschenderweise ergab die Analyse, dass Defizite in der SWR-Häufigkeit und der SG-Leistung in einem frühen Alter vorhersagten, welche Mäuse zehn Monate später bei Gedächtnisaufgaben schlechter abschnitten – das entspricht 30 Jahren bei einem Menschen.

„Wir haben nicht auf diese Ergebnisse gewettet, auf die Idee, dass junge Mäuse ohne Gedächtnisprobleme bereits den Keim dafür haben, was im Alter zu Defiziten führen wird“, sagte Jones. „Das würden wir zwar gerne tun, aber wir dachten, es wäre lächerlich, so weit im Voraus vorhersagen zu können.“

Da SWRs auch beim Menschen vorkommen, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die SWR-Häufigkeit und die SG-Leistung möglicherweise als frühe Prädiktoren für die Alzheimer-Krankheit dienen könnten, lange bevor Gedächtnisprobleme auftreten.

Als nächsten Schritt zur Bewertung dieser Möglichkeit wird Huang mit Kollegen am UCSF Memory and Aging Center zusammenarbeiten, um festzustellen, ob SWRs bei Alzheimer-Patienten ähnliche Defizite in Bezug auf Häufigkeit und SG-Leistung aufweisen wie in Mausmodellen der Krankheit.

„Ein großer Vorteil dieses Ansatzes besteht darin, dass Forscher kürzlich eine nichtinvasive Technik zur Messung von SWRs bei Menschen entwickelt haben, ohne Elektroden in das Gehirn zu implantieren“, sagte Huang.

Wenn SWRs tatsächlich Hinweise auf Alzheimer beim Menschen geben, könnte ihre Messung die Forschungs- und Arzneimittelentwicklungsbemühungen auf zwei wichtige Arten vorantreiben. Erstens könnten sie verwendet werden, um Teilnehmer für klinische Studien auszuwählen, in denen neue Medikamente zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit getestet werden. Die Einbeziehung von Patienten, die bereits SWR-Defizite aufweisen, würde die statistische Aussagekraft der Studien erhöhen. Zweitens könnten SWR-Messungen wiederholt und nichtinvasiv durchgeführt werden, was es Forschern ermöglicht, die Wirkung von Medikamenten über einen längeren Zeitraum zu testen, noch bevor Gedächtnisdefizite auftreten.

Huang betont den Wert von SWRs als funktioneller Prädiktor, der den bei Alzheimer beobachteten Rückgang der Gehirnfunktion direkt misst, im Gegensatz zu einer pathologischen Veränderung, die nur als Folge der Grunderkrankung auftritt.

„Ich bin der festen Überzeugung, dass sich die Alzheimer-Forschung nicht nur auf die Pathologie konzentrieren sollte, sondern funktionelle Veränderungen wie SWR-Defizite als Leitfaden für Forschung und Arzneimittelentwicklung nutzen sollte“, sagte er. „Unsere neuen Erkenntnisse unterstützen diesen Ansatz.“

Die neue Studie ist nur ein Aspekt von Gladstones umfangreichem Alzheimer-Forschungsprogramm. „Gladstone bietet einen einzigartigen Rahmen, der es ermöglicht, die Art von translationaler Forschung durchzuführen, die notwendig ist, um das Verständnis und die Behandlung dieser Krankheit zu verbessern“, sagte Huang.

Die Studie wurde in C veröffentlichtell Berichte im November 2019.



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