Artikel zur Langlebigkeit

Vielversprechendes neues Ziel zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit

gehirn
  • Wenn Zellen eine geringe Energieproduktion kompensieren (sogenannter „Umbau des mitochondrialen Kalziumtransports“), kann dies schließlich zu Fehlanpassungen führen und zu einer verminderten mitochondrialen Funktion und Gedächtnisleistung führen.

  • Diese schlecht angepasste Umgestaltung des Kalziumtransports kann zum Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit führen.

  • NCLX ist ein Protein, das den Kalziumtransportprozess reguliert.

  • In dieser Studie kam es bei Mäusen mit Genmutationen, die zur Alzheimer-Krankheit beitragen, mit zunehmendem Alter zu einer Verringerung der NCLX-Expression, was zu einer schädlichen Kalziumüberladung führte.

  • Mäuse ohne jegliche NCLX-Expression zeigten eine beschleunigte Amyloid-Beta- und Tau-Pathologie, die zu erheblichen Gedächtnisstörungen und einer verminderten kognitiven Funktion führte.

Dieser Artikel wurde in den Temple University News veröffentlicht.

Manchmal wird es umso schlimmer, je mehr jemand versucht, ein scheinbar unbedeutendes Problem zu lösen. Es stellt sich heraus, dass es bei Zellen nicht anders ist, obwohl der Versuch, etwas auszugleichen, was als geringfügiger Mangel oder Funktionsstörung beginnt, verheerend sein kann. Im Fall der Alzheimer-Krankheit zeigen Forscher der Lewis Katz School of Medicine an der Temple University (LKSOM) nun, dass die Umgestaltung des mitochondrialen Kalziumtransports – was scheinbar ein Versuch der Zellen ist, die nachlassende Energieproduktion und Stoffwechselstörungen zu kompensieren – zwar zunächst von Vorteil ist, letztlich aber wird schlecht angepasst, was zu einem Rückgang der mitochondrialen Funktion, des Gedächtnisses und des Lernens führt.

Die neue Forschung, die online in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurde, ist die erste, die maladaptive Veränderungen im Kalziumtransport durch Mitochondrien – die energieerzeugenden Kraftwerke der Zellen – mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit in Verbindung bringt.

„Amyloid-Beta-Ablagerungen und Tau-Pathologie gelten als die Hauptverursacher der Alzheimer-Krankheit und standen daher im Mittelpunkt der therapeutischen Entwicklung“, erklärte John W. Elrod, PhD, außerordentlicher Professor am Zentrum für Translationale Medizin der Universität LKSOM und leitender Forscher der neuen Studie. „Große klinische Studien, die auf diese Signalwege abzielten, sind jedoch allgemein gescheitert.“

Es wird vermutet, dass eine veränderte Kalziumregulation und Stoffwechselstörungen zur neuronalen Dysfunktion und zur Entstehung von Alzheimer beitragen. „Bisher hat jedoch niemand den Einfluss eines veränderten Kalziumtransports in und aus den Mitochondrien auf das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit untersucht“, bemerkte Dr. Elrod. „Unsere aktuelle Studie liefert einen fehlenden Zusammenhang zwischen diesen beiden Hypothesen zur Alzheimer-Pathogenese.“

Der Kalziumtransport in die Mitochondrien spielt bei vielen Zellfunktionen eine wichtige Rolle und erfordert die Beteiligung mehrerer Proteine, um effektiv durchgeführt zu werden. Zu den wichtigsten Regulatoren dieses Prozesses gehört ein Protein namens NCLX, das zuvor von Dr. Elrods Labor entdeckt wurde, um den Kalziumausfluss aus Herzzellen zu vermitteln. Die NCLX-Expression ist auch wichtig für den mitochondrialen Kalziumausfluss in Neuronen.

In ihrer neuen Studie untersuchten Dr. Elrod und Kollegen die Rolle der mitochondrialen Kalziumaufnahme durch Neuronen bei der Alzheimer-Krankheit. Zu diesem Zweck verwendete das Team ein Mausmodell der familiären Alzheimer-Krankheit, bei dem die Tiere drei Genmutationen aufwiesen, die zu einer altersprogressiven Pathologie führen, die mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit bei menschlichen Patienten vergleichbar ist.

Mit zunehmendem Alter der Mäuse, die die drei Mutationen trugen, beobachteten die Forscher eine stetige Verringerung der NCLX-Expression. Diese Verringerung ging mit einer Abnahme der Expression von Proteinen einher, die die mitochondriale Kalziumaufnahme einschränken, was zu einer schädlichen Kalziumüberladung führte. Der NCLX-Verlust war außerdem mit einer erhöhten Produktion zellschädigender Oxidationsmittel verbunden.

Um die physiologische Bedeutung des NCLX-Verlusts besser zu verstehen, eliminierte Dr. Elrods Team als nächstes die NCLX-Expression im Vorderhirn von Mäusen mit Alzheimer-Krankheit vollständig. Bei Tests des Gedächtnisses und der kognitiven Funktion zeigten die Tiere deutliche Beeinträchtigungen. Analysen des Gehirngewebes dieser Mäuse zeigten, dass die NCLX-Reduktion und der daraus resultierende Verlust des Kalziumausflusses aus den Mitochondrien die Entwicklung der Amyloid-Beta- und Tau-Pathologie beschleunigten. Als die NCLX-Expression wiederhergestellt wurde, sanken die Mengen schädlicher Proteinaggregate, die neuronale mitochondriale Kalziumhomöostase wurde wiederhergestellt und Mäuse wurden vor dem kognitiven Verfall gerettet.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine maladaptive Umgestaltung von Signalwegen zur Kompensation von Anomalien in der Kalziumregulation, die möglicherweise dazu gedacht sind, die Energieproduktion in Zellen aufrechtzuerhalten, zu neuronaler Dysfunktion und Alzheimer-Pathologie führt“, sagte Dr. Elrod. „Darüber hinaus deuten unsere Daten darauf hin, dass die Amyloid-Beta- und Tau-Pathologie beim Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit tatsächlich stromabwärts der mitochondrialen Dysfunktion liegt, was einen neuen therapeutischen Blickwinkel eröffnet.“

Dr. Elrod und Kollegen planen als nächstes eine detailliertere Untersuchung der Stoffwechselstörungen, die auftreten, bevor die Pathologie der Alzheimer-Krankheit auftritt.

Die Studie wurde veröffentlicht in Naturkommunikation im August 2019.



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