Artikel zur Langlebigkeit

Reduziertes TGF-β und erhöhtes Oxytocin kehren die Alterungsmaße bei alten Mäusen um

Reduziertes TGF-β und erhöhtes Oxytocin kehren die Alterungsmaße bei alten Mäusen um

Zahlreiche Forschungs- und Entwicklungsinitiativen sind daraus hervorgegangen studien zur heterochronen Parabiose des letzten Jahrzehnts oder länger, in dem eine alte und eine junge Maus ihre eigenen haben kreislaufsysteme miteinander verbunden. Die Forscher sind von den anfänglichen Experimenten zur Suche nach zirkulierenden Faktoren im Blut übergegangen veränderungen, die bei älteren Menschen schädlich sind und möglicherweise angepasst werden, um die Zell- und Gewebefunktion zu verbessern. Dieser Forschungsbereich ist einer von vielen, die sich mit der Frage befassen, wie viel degeneratives Altern auf (a) direkte Folgen zurückzuführen ist molekularer Schaden im Vergleich zu (b) das Ergebnis unangemessener zellulärer Reaktionen auf das Vorliegen einer Schädigung, wobei letztere in einem unbekannten Ausmaß durch im Blutkreislauf übertragene Signale vermittelt wird.

Ist es möglich, den Schaden zu ignorieren und ein gesundes Leben zu verlängern, indem man einfach die Reaktionen auf den Schaden unterdrückt? Es wäre sehr seltsam, wenn die Antwort lauten würde, dass dies umfassend funktioniert und Schäden nie repariert werden müssen. Darüber hinaus kann man sich die Folgen einer bestimmten Form eines zugrunde liegenden Schadens als ein Netzwerk unterschiedlicher Ursache-Wirkungs-Ketten vorstellen, die sich von einer einzigen Wurzel aus erstrecken: Es wird viel mehr Arbeit erfordern, alle diese Reaktionen auf den Schaden zu identifizieren und anzugehen, als sich darauf zu konzentrieren runter auf ein Mittel zur Schadensbehebung. Dennoch und leider bleibt das Konzept der Schadensbehebung, das an der Wurzel des Alterns ansetzt, aus irgendeinem Grund in der Forschungsgemeinschaft eine vergleichsweise unpopuläre Strategie. Nahezu alle Arbeiten zur Behandlung des Alterns konzentrieren sich auf die Auseinandersetzung mit den nachgelagerten Folgen von Schäden und sind daher selbst angesichts der erzielten Erfolge wahrscheinlich höchst ineffizient bei der Verwendung von Mitteln und Zeit.

Eines der bekanntesten wissenschaftlichen Teams, die sich mit der Parabioseforschung befassen, berichtet hier über ihre jüngste Arbeit und eröffnet dieses Open-Access-Papier mit einer kühnen Aussage darüber, inwieweit sie glauben, dass Alterung auf Signalveränderungen und Reaktionen auf Schäden zurückzuführen ist. Sie konzentrieren sich auf nur wenige Signalfaktoren im Blutkreislauf, TGF-β und oxytocin und die Suche nach Möglichkeiten, die zirkulierenden Mengen vergleichsweise isoliert zu verändern, ohne auch andere Faktoren anzupassen. Angesichts dessen frühere Arbeit an GDF-11 da zirkulierende Signale, die an zellulären Reaktionen auf Alterung beteiligt sind, zu zahlreichen laufenden Forschungsarbeiten und mindestens einem Biotech-Startup geführt haben, scheinen die Ergebnisse hier interessant genug zu sein, um Gelder für weitere, ähnliche Projekte einzuwerben.

Artikel zuerst veröffentlicht auf FightAging.org

Wir gehen davon aus, dass sich die Intensität einiger weniger verändert hat morphogenetische Wege konto für die meisten oder alle phänotypen des Alterns. Bei der heterochronen Parabiose werden ein junges und ein altes Tier operativ verbunden, um einen gemeinsamen Blutkreislauf zu haben. Experimente an Mäusen zeigten, dass dieses gemeinsame Kreislaufmilieu die Gewebegesundheit und Regeneration des alten Partners wiederherstellte; und gleichzeitig erlebte der junge Partner einen regenerativen Rückgang in einer Reihe von Geweben. Parabiose ist jedoch nicht klinisch übersetzbar und die Infusion von jungem Blut bzw plasma in alte Säugetiere ist umstritten und mit zahlreichen Nebenwirkungen verbunden. Blutfraktionierung ist in der Regel umständlich und von Natur aus kompliziert durch die Tatsache, dass die verjüngenden Aktivitäten wahrscheinlich in mehreren molekular unterschiedlichen Fraktionen enthalten sind. Darüber hinaus sind die Tests zur Bestimmung dieser Aktivität selbst komplex, was die Hürden bei der Suche nach aktiven Blutmolekülen erhöht. Unter Berücksichtigung dieser Beobachtungen stellt sich die Frage, was die wichtigsten molekularen Parameter wären, die durch die Heterochronizität des Blutes verändert würden, und welche die besten wären translatorisch weg vorwärts?

Zu den Veränderungen, die sich mit zunehmendem Alter manifestieren, gehören Veränderungen zellstoffwechsel, gesteigert Reaktive Sauerstoffspezies (ros), entzündung, seneszenz und Rückgang der Immunfunktion. Unter dem Gesichtspunkt der Gewebeerhaltung und -regeneration postulierten wir jedoch, dass diese auf Veränderungen im Gewebewachstum zurückzuführen sind homöostase und insbesondere bei der Regulierung wichtiger Signalnetze stammzellen und ihre differenziert nischen. Zur Unterstützung dieser Idee wurden auf Signalwegmodifikatoren basierende Ansätze zur Verbesserung der Reparatur und Erhaltung von gealtertem Gewebe beschrieben, beispielsweise durch die systemische Verabreichung von OT, das induziert MAPK/pERK-Signalisierung durch erzwungene Aktivierung von Notch-1, durch Antagonismus von TGF-beta/pSmad signalisierung, oder durch antagonismus des Jak/Stat-Pfad.

Das größte Risiko entsteht durch die Modulation wichtiger Zellschicksalregulationen signalwege entstehen, wenn die Werte zu weit über oder zu weit unter den normalen, gesunden Werten schwanken. Solche drastischen Veränderungen führen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen auf mehrere Gewebe. Allerdings könnten hohe Konzentrationen eines einzelnen Modifikators erforderlich sein, um die vielen altersspezifischen molekularen Veränderungen zu überwinden. Zum Beispiel, ektopisch oxytocin (OT) könnte in einer beträchtlich hohen Dosis erforderlich sein, um den altersbedingten Anstieg von TGF-beta 1 zu überwinden Alk5-Inhibitor (Alk5i) des TGF-Beta-Rezeptor möglicherweise ist eine hohe Dosis erforderlich, um den Mangel an OT und anderen zu beheben hormone mit dem Alter.

Unter Verwendung eines zweigleisigen Ansatzes, der gleichzeitig die TGF-beta-Signalisierung verringert und OT hinzufügt (wodurch pERK über aktiviert wird). oxytocin-Rezeptor (OTR)) konnten wir die erforderliche Alk5i-Dosis reduzieren, die Behandlungsdauer verkürzen und eine umfassendere Verjüngung der drei erreichen keimschichtgewebe: Gehirn, Leber und Muskel. Und wir fanden heraus, dass Alk5i+OT die Anzahl der Zellen herunterregulierte, die einen altersbedingten Anstieg der Zellen zeigen cyclin-abhängige Kinase (CDK) inhibitor und Marker der Seneszenz, p16 und stellt somit eine pharmakologische Kombination aus zwei dar FDA zugelassene Medikamente zur Normalisierung dieses Checkpoint-Proteins, das sich bei chronischer Erhöhung negativ auf die Gewebegesundheit auswirkt.

Translational gesehen weist diese Studie auf einen pharmakologischen Ansatz zur schnellen Verbesserung der Gesundheit und Erhaltung mehrerer alter Gewebe hin. Hier haben wir uns auf einige wichtige altersbezogene Parameter der drei Keimschichtgewebe konzentriert: neurogenese und neuroinflammation des Gehirns, Regeneration und fibrose der skelettmuskulatur und adipositas und fibrose der Leber. In zukünftigen Arbeiten wäre es interessant zu untersuchen, wie diese scheinbar nicht zusammenhängenden Alterungsmerkmale durch A5i+OT schnell verjüngt werden, und wenn noch weitere hinzukommen phänotypen, wie zum Beispiel Muskeln innervation, auch die neuronale Plastizität, der Stoffwechsel usw. verbessern sich bei alten Tieren. Die beobachteten verjüngenden Effekte sind mindestens so stark und wirken schneller als die heterochrone Parabiose.“

Studie veröffentlicht in der Zeitschrift Aging im Jahr 2019, 11 (15), S. 5628-5645.

 



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