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Untersuchungen zeigen, dass überlastete Gehirnzellen neurodegenerative Erkrankungen verursachen können

Untersuchungen zeigen, dass überlastete Gehirnzellen neurodegenerative Erkrankungen verursachen können
  • Forscher finden heraus, dass die Unfähigkeit des Körpers, Stressreaktionen in Gehirnzellen auszuschalten, Neuronen abtöten und zu neurodegenerativen Erkrankungen beitragen kann. 

  • Die Verabreichung eines Medikaments, das die Stressreaktion zum Abschalten zwingt, schützt Gehirnzellen vor der Entwicklung einer Neurodegeneration.

  • Früher dachten Wissenschaftler, dass Proteinaggregate (Klumpen/Knäuel) Gehirnzellen töten – aber jetzt sieht es so aus, als ob die Aggregate die Unterdrückung einer Stressreaktion verhindern, die Gehirnzellen tötet und zu neurologischen Erkrankungen beiträgt.

  • Eine zukünftige Behandlung der Neurodegeneration könnte ein Medikament umfassen, das die Stressreaktion abschaltet, und ein Medikament, das das gesamte Durcheinander beseitigt.

Dieser Artikel wurde auf ScienceDaily.com veröffentlicht: [kann hinsichtlich Inhalt oder Länge bearbeitet werden]

Viele neurodegenerative Erkrankungen sind durch die Ansammlung von Proteinklumpen oder -aggregaten im Gehirn gekennzeichnet, was Wissenschaftler zu der Annahme veranlasst hat, dass die Proteinknäuel Gehirnzellen abtöten. Die Suche nach Behandlungen, die diese verhedderten Proteine ​​aufbrechen und entfernen, war jedoch wenig erfolgreich.

Eine neue Entdeckung von Forschern der University of California in Berkeley legt jedoch nahe, dass die Ansammlung aggregierter Proteine ​​nicht die Ursache für die Abtötung von Gehirnzellen ist. Es liegt vielmehr daran, dass der Körper die Stressreaktion dieser Zellen nicht ausschalten kann.

In einer Studie, die am 31. Januar online in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Natur, berichteten die Forscher, dass die Verabreichung eines Medikaments, das die Stressreaktion zum Abschalten zwingt, Zellen rettet, die eine Art neurodegenerative Erkrankung nachahmen.

Laut dem leitenden Forscher Michael Rapé könnte dieser Befund Ärzten eine weitere Option für die Behandlung einiger neurodegenerativer Erkrankungen bieten, zumindest für solche, die durch Mutationen in dem Protein verursacht werden, das die zelluläre Stressreaktion ausschaltet. 

„Wir dachten immer, dass Proteinklumpen Neuronen direkt töten, indem sie beispielsweise Membranstrukturen in diesen Zellen durchstechen. Doch jetzt haben wir herausgefunden, dass Aggregate die Unterdrückung einer Stressreaktion verhindern, die Zellen ursprünglich auslösen, um mit schlechten Proteinen fertig zu werden. Die Stressreaktion ist immer aktiv.“ , und das ist es, was die Zellen tötet“, sagte Rapé, Leiter der neuen Abteilung für Molekulartherapeutika in der Abteilung für Molekular- und Zellbiologie der UC Berkeley und Forscher am Howard Hughes Medical Institute. 

Der Schlüssel zu den Entdeckungen von Rapés Labor war die Feststellung der Forscher, dass Stressreaktionen abgeschaltet werden müssen, sobald eine Gehirnzelle eine schwierige Situation erfolgreich gemeistert hat. Rapé erklärte seinem Sohn diese Erkenntnis in einfachen Worten: Man muss nicht nur sein Zimmer aufräumen, sondern auch das Licht ausschalten, bevor man zu Bett geht. Wenn Sie das Licht nicht ausschalten, können Sie nicht einschlafen. Wenn Sie es jedoch ausschalten, bevor Sie Ihr Zimmer aufgeräumt haben, würden Sie stolpern, wenn Sie im Dunkeln aufstehen müssten.

Ebenso muss eine Zelle Proteinaggregate aufräumen, bevor sie die Stressreaktion ausschaltet. Wenn die Stressreaktion nicht ausgeschaltet wird, stirbt die Zelle letztendlich ab.

„Aggregate töten Zellen nicht direkt. Sie töten Zellen, weil sie das Licht anlassen“, sagte er. „Aber das bedeutet, dass Sie diese Krankheiten behandeln können, oder zumindest die etwa ein Dutzend neurodegenerativer Krankheiten, die wir gefunden haben, deren Stressreaktionen eingeschaltet bleiben. Sie behandeln sie mit einem Hemmstoff, der das Licht ausschaltet. Sie müssen sich darüber keine Sorgen machen.“ Große Aggregate werden vollständig entfernt, was unsere Einstellung zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen verändert. Und was am wichtigsten ist: Es macht dies wirklich machbar.“

In ihrer Arbeit beschreiben Rapé und seine Kollegen einen sehr großen Proteinkomplex, den sie entdeckt und SIFI (SIlencing Factor of the Integrated Stress Response) genannt haben. Diese Maschine dient zwei Zwecken: Sie reinigt Aggregate und schaltet anschließend die durch die aggregierten Proteine ​​ausgelöste Stressreaktion aus. Die von SIFI kontrollierte Stressreaktion wird aktiviert, um bestimmte intrazelluläre Probleme zu lösen – die abnormale Ansammlung von Proteinen, die an der falschen Stelle in der Zelle landen. Wenn Komponenten von SIFI mutiert sind, sammelt die Zelle Proteinklumpen an und erfährt eine aktive Stressreaktion. Aber es sind die Stressreaktionssignale, die die Zellen abtöten.

„Der SIFI-Komplex würde normalerweise die aggregierten Proteine ​​beseitigen. Wenn sich Aggregate in der Nähe befinden, wird SIFI von der Stressreaktion abgelenkt und die Signalübertragung geht weiter „SIFI wird nicht mehr abgelenkt und kann die Stressreaktion ausschalten“, sagte er. „Aggregate kapern gewissermaßen diesen natürlichen Mechanismus zur Stummschaltung der Stressreaktion, stören ihn, bringen ihn zum Stillstand. Deshalb kommt es bei Aggregaten nie zu einer Stummschaltung, und deshalb sterben Zellen ab.“

Eine zukünftige Behandlung, sagte Rapé, würde wahrscheinlich die Verabreichung eines Medikaments umfassen, um die Stressreaktion auszuschalten, und eines Medikaments, um SIFI eingeschaltet zu halten, um das Gesamtchaos zu beseitigen.

Ubiquitin

Rapé, der auch Dr. K. Peter Hirth-Lehrstuhl für Krebsbiologie innehat, untersucht die Rolle von Ubiquitin – einem allgegenwärtigen Protein im Körper, das auf Proteine ​​zum Abbau abzielt – bei der Regulierung normaler Prozesse und Krankheitsprozesse beim Menschen. Im Jahr 2017 entdeckte er, dass ein Protein namens UBR4 ein spezifisches Ubiquitin-Signal aufbaut, das für die Eliminierung von Proteinen erforderlich ist, die zur Aggregation in Zellen neigen.

Erst später fanden andere Forscher heraus, dass Mutationen in UBR4 bei einigen erblichen Formen der Neurodegeneration vorkommen. Diese Entdeckung veranlasste Rapé, sich mit Kollegen der Stanford University zusammenzutun, um herauszufinden, wie UBR4 diese Krankheiten verursacht.

„Das war eine einzigartige Gelegenheit: Wir hatten ein Enzym, das ein Anti-Aggregationssignal erzeugt, und wenn es mutiert ist, verursacht es eine Aggregationskrankheit“, sagte er. „Wenn man diese beiden Dinge zusammenfügt, kann man sagen: ‚Wenn Sie herausfinden, wie dieser UBR4 ein nachhaltiges Überleben der Zellen ermöglicht, erfahren Sie wahrscheinlich, wie Aggregate Zellen töten.‘“

Sie fanden heraus, dass UBR4 tatsächlich Teil eines viel größeren Proteinkomplexes ist, den Rapé SIFI nannte, und sie fanden heraus, dass diese SIFI-Maschinerie benötigt wurde, wenn eine Zelle keine Proteine ​​in ihre Mitochondrien sortieren konnte. Solche Proteine, die an der falschen Stelle in den Zellen landen, neigen zur Verklumpung und verursachen wiederum eine Neurodegeneration.

„Überraschenderweise fanden wir jedoch heraus, dass die Kernsubstrate des SIFI-Komplexes zwei Proteine ​​waren, von denen eines erkennt, wenn Proteine ​​es nicht in die Mitochondrien schaffen. Dieses Protein erkennt, dass etwas nicht stimmt, und aktiviert dann eine Kinase, die abschaltet.“ „Der Großteil der Synthese neuer Proteine ​​ist Teil einer Stressreaktion, was der Zelle Zeit gibt, ihr Problem, Proteine ​​an den richtigen Ort zu bringen, zu beheben“, sagte er.

Auch diese Kinase wird durch SIFI abgebaut. Eine Kinase ist ein Enzym, das einem anderen Molekül, in diesem Fall einem Protein, eine Phosphatgruppe hinzufügt, um wichtige Aktivitäten in der Zelle zu regulieren. Indem der SIFI-Komplex den Abbau dieser beiden Proteine ​​unterstützt, schaltet er die Stressreaktion aus, die durch die Ansammlung verklumpter Proteine ​​an der falschen Stelle verursacht wird.

„Das ist das allererste Mal, dass wir eine Stressreaktion auf aktive Weise durch ein Enzym – SIFI – ausgeschaltet haben, das zufällig bei der Neurodegeneration mutiert ist“, sagte Rapé.

Bei der Untersuchung, wie SIFI die Stressreaktion zum richtigen Zeitpunkt ausschalten kann – erst nachdem der Raum aufgeräumt wurde – stellten die Forscher fest, dass SIFI ein kurzes Proteinsegment erkennt, das als eine Art Postleitzahl fungiert, die Proteine ​​oder Proteinvorläufer zulässt um in die Mitochondrien zu gelangen, wo sie verarbeitet werden. Wenn sie daran gehindert werden, einzudringen, reichern sie sich im Zytoplasma an, aber SIFI greift auf diese Postleitzahl zurück, um sie zu eliminieren. Die Postleitzahl sieht genauso aus wie der Lichtschalter.

„Wenn sich Aggregate im Zytoplasma ansammeln, befindet sich die Postleitzahl immer noch im Zytoplasma, und es gibt dort eine Menge davon“, sagte er. „Und es ist das gleiche Signal, das man auch in den Proteinen haben würde, die man ausschalten möchte. Es leitet also im Grunde den SIFI-Komplex vom Lichtschalter zurück in die Sauerei. SIFI versucht zuerst, die Sauerei zu beseitigen, und kann es nicht ausschalten.“ Wenn also ein Aggregat in der Zelle vorhanden ist, ist das Licht immer an. Und wenn das Licht immer an ist, wenn die Stresssignalisierung immer an ist, stirbt die Zelle. Und das ist ein Problem.“

Rapé vermutet, dass viele intrazelluläre Proteinaggregate, die für neurodegenerative Erkrankungen charakteristisch sind, ähnliche Folgen haben und die Zelle möglicherweise daran hindern, die Stressreaktion auszuschalten. Wenn ja, ist die Tatsache, dass ein Medikament die Reaktion ausschalten und Gehirnzellen retten kann, ein gutes Zeichen für die Entwicklung von Behandlungen für potenziell viele neurodegenerative Erkrankungen.

Es wurde bereits gezeigt, dass ein weiterer Stressreaktionshemmer, ein Medikament namens ISRIB, das 2013 an der UCSF entdeckt wurde, das Gedächtnis bei Mäusen verbessert und den altersbedingten kognitiven Rückgang verringert.

„Das bedeutet, dass die Möglichkeit besteht, dass man durch die Manipulation der Stressunterdrückung, indem man das Licht mit Chemikalien ausschaltet, auch andere neurodegenerative Krankheiten ins Visier nehmen könnte“, sagte er. „Zumindest ist es eine weitere Möglichkeit, Patienten mit diesen Krankheiten zu helfen. Ich denke, es wird die Art und Weise, wie wir neurodegenerative Erkrankungen behandeln, bestmöglich verändern. Deshalb ist dies eine wirklich wichtige Geschichte, weshalb ich sie sehr spannend finde.“ "

Rapé, bereits Mitbegründer zweier Startups, Nurix Therapeutics Inc. und Lyterian Therapeutics, möchte nun Therapien entwickeln, um die Stressreaktion zu unterdrücken und gleichzeitig die Reinigung von Proteinaggregaten durch die Zelle aufrechtzuerhalten.

Quelle der Geschichte:

Materialien zur Verfügung gestellt von Universität von Kalifornien, Berkeley. Original geschrieben von Robert Sanders. Hinweis: Der Inhalt kann hinsichtlich Stil und Länge bearbeitet werden.


Tagebuch:

  1. Diane l. Haakonsen, Michael Heider, Andrew J. Ingersoll, Kayla Vodehnal, Samuel R. witus, takeshi uenaka, marius wernig, michael rap�. Stummschaltung der Stressreaktion durch eine bei Neurodegeneration mutierte E3-Ligase. Natur, 2024; DOI: 10.1038/s41586-023-06985-7


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