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Forscher identifizieren ein neuartiges PARP-ähnliches Enzym in Mitochondrien

Forscher identifizieren ein neuartiges PARP-ähnliches Enzym in Mitochondrien
  • Forscher identifizieren ein Enzym namens NEURL4, das in den Mitochondrien aktiv ist und PARP1 ähnelt, einem Enzym, das auf seine Rolle bei der Reparatur beschädigter DNA und der Regulierung der Genexpression untersucht wurde. 

  • Sie bestätigten, dass NEURL4-Aktivität für die Aufrechterhaltung der Integrität der mitochondrialen DNA (mtDNA) erforderlich ist.

  • Diese Studie ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis, wie Zellen die Homöostase aufrechterhalten und auf oxidativen Stress reagieren – und hoffentlich für zukünftige Forschungen zur Behandlung von Krankheiten mit einer mitochondrialen Komponente, wie dem Altern. 

  • Darüber hinaus könnte NEURL4 auch für die Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit relevant sein. Diese Forschung weist darauf hin, dass eine verringerte NEURL4-Expression bei Mäusen mit erhöhten mtDNA-Deletionen und Markern männlicher Unfruchtbarkeit verbunden ist, wie beispielsweise einer verringerten Spermienzahl und einer erhöhten Spermienverklumpung.

Dieser Artikel wurde auf ScienceDaily.com veröffentlicht: [kann hinsichtlich Inhalt oder Länge bearbeitet werden]

Zum ersten Mal haben Forscher der Boston University School of Medicine (BUSM) ein ADP-Ribosyltransferase-Enzym identifiziert, das in den Mitochondrien (dem Organell, das den größten Teil der chemischen Energie erzeugt, die für biochemische Reaktionen in Zellen benötigt wird) aktiv ist, und seine Aktivität charakterisiert . ADP-Ribosyltransferasen sind Enzyme, die an der Modifikation anderer Proteine ​​beteiligt sind. Die Aktivität dieses neuen mitochondrialen Enzyms namens NEURL4 ähnelt der von PARP1, einem Kernenzym, das aufgrund seiner entscheidenden Rolle bei der Reparatur von DNA-Schäden und der Regulierung der Genexpression gut untersucht ist.

Um die enzymatische Aktivität von NEURL4 zu charakterisieren, führte das Team unter der Leitung der ersten und Mitautorin Maria Dafne Cardamone, PhD, ehemalige wissenschaftliche Assistenzprofessorin für Biochemie an der BUSM, zunächst enzymatische In-vitro-Assays durch. Anschließend erzeugten sie eine Zelllinie, in der NEURL4 mithilfe eines Gen-Editing-Systems gelöscht wurde. Anschließend verwendeten sie Massenspektrometrie, um die Veränderungen an mitochondrialen Proteinen im Wildtyp („normal“) mit denen von Zellen ohne NEURL4 zu vergleichen.

Den Forschern zufolge führte dieser Ansatz dazu, dass sie eine Reihe mitochondrialer Proteine ​​als Ziele von NEURL4 identifizierten, darunter mitochondriales LIG3, ein Protein, das an der Reparatur beschädigter mitochondrialer DNA beteiligt ist, und bestätigte, dass NEURL4-Aktivität für die Aufrechterhaltung mitochondrialer DNA (mtDNA) erforderlich ist. Integrität.

Obwohl diese Studie keine direkte Auswirkung auf klinische Behandlungen hat, stellt das Team fest, dass sie einen wichtigen Schritt zum Verständnis darstellt, wie Zellen die Homöostase aufrechterhalten und auf oxidativen Stress reagieren. „Obwohl dies die Lebensqualität der Menschen nicht direkt verbessern wird, hoffen wir, dass es einen fruchtbaren Boden für neue translationale Anwendungen zur Behandlung von Krankheiten mit einer mitochondrialen Komponente bietet“, sagte Mitautorin Valentina Perissi, PhD, außerordentliche Professorin für Biochemie und Mitautorin. Direktor des Boston Nutrition Obesity Research Center am BUSM.

Die Forscher glauben, dass zukünftige Studien, die untersuchen, wie NEURL4-vermittelte Modifikationen spezifischer mitochondrialer Proteine ​​die mitochondrialen Funktionen beeinflussen, zur Identifizierung neuer Regulierungsstrategien für therapeutische Zwecke führen könnten. Ein besseres Verständnis der NEURL4-Biologie könnte sich auch für die Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit als relevant erweisen. Mitochondriale DNA-Deletionen sind sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen mit einer verringerten Spermienmobilität und Unfruchtbarkeit verbunden, und diese Forschung zeigt, dass eine verringerte NEURL4-Expression bei Mäusen mit erhöhten mtDNA-Deletionen und Markern männlicher Unfruchtbarkeit, wie einer verringerten Spermienzahl und einer erhöhten Spermienverklumpung, verbunden ist.

Quelle der Geschichte:

Materialien zur Verfügung gestellt von Medizinische Fakultät der Boston University. Hinweis: Der Inhalt kann hinsichtlich Stil und Länge bearbeitet werden.


Zeitschriftenreferenz:

  1. Maria Dafne Cardamone, Yuan Gao, Julian Kwan, Vanessa Hayashi, Megan Sheeran, Junxiang Xu, Justin English, Joseph Orofino, Andrew Emili, Valentina Perissi. Neuralized-like Protein 4 (NEURL4) vermittelt die ADP-Ribosylierung mitochondrialer Proteine. Zeitschrift für Zellbiologie, 2022; 221 (3) DOI: 10.1083/jcb.202101021


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