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Forscher nutzen neuartige Genregulationstherapie zur Behandlung von Alzheimer bei Mäusen

Forscher nutzen neuartige Genregulationstherapie zur Behandlung von Alzheimer bei Mäusen
  • Die Genregulationstherapie mit „Zinkfingerproteinen“ wurde zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit bei Mäusen eingesetzt, indem sie an die DNA bindete, die für das schädliche Protein Tau kodiert, das sich im Alzheimer-Gehirn ansammelt.

  • Eine einmalige intravenöse oder intrakranielle Verabreichung von auf Tau gerichteten Zinkfingerproteinen senkte den Tau-Spiegel um 50 bis 80 %.

Dieser Artikel wurde auf DZNE (Deutschland) News veröffentlicht:

Forscher des DZNE (Deutschland), des Massachusetts General Hospital (USA) und des Genommedizinunternehmens Sangamo Therapeutics, Inc. haben in Laborstudien einen neuartigen Genregulationsansatz zur Behandlung von Hirnerkrankungen wie Alzheimer getestet. Es nutzt Zinkfingerproteine, die sich spezifisch an die DNA binden, die für das Protein Tau kodiert, ohne es zu verändern, wodurch die Tau-Produktion im Gehirn reduziert und Nervenschäden verhindert werden. Die präklinischen Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Wissenschaftliche Fortschritte, könnte den Grundstein für neue Therapien legen.

Das Tau-Protein spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung bestimmter degenerativer Hirnerkrankungen, sogenannter Tauopathien. Tau reichert sich in Nervenzellen an und aggregiert, was zur Zerstörung von Synapsen und zum Zelltod führt. Die Folge ist eine fortschreitende Funktionsstörung der kognitiven, motorischen und psychischen Fähigkeiten.

Ergebnisse neuer Forschungsergebnisse in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte zeigen, dass eine Genregulationstherapie unter Verwendung von Zinkfinger-Protein-Transkriptionsfaktoren (ZFP-TFs) zu einer anhaltenden Tau-Protein-Reduktion im Gehirn führt, wenn sie an einem präklinischen Mausmodell der Alzheimer-Krankheit, einer der am häufigsten untersuchten Tauopathien, verabreicht wird. Eine einmalige intravenöse oder intrakranielle Verabreichung von auf Tau gerichteten ZFP-TFs senkte den Tau-Spiegel innerhalb von 11 Monaten, dem längsten untersuchten Zeitraum, um 50 bis 80 %. Die Zinkfinger-Technologie wurde von Sangamo Therapeutics entwickelt und wird nun von den Forschern zur Reduzierung des Tau-Proteins im erwachsenen Gehirn eingesetzt. Sie könnte der Ausgangspunkt für eine neue Generation von Behandlungen für Tauopathien wie Alzheimer und frontotemporale Demenz sein.

Präklinische Studien zeigen eine hohe Wirksamkeit ohne offensichtliche Nebenwirkungen

Laut Susanne Wegmann, Leiterin einer Forschungsgruppe am DZNE in Berlin, deuten die Ergebnisse der an erwachsenen Mäusen durchgeführten Studie darauf hin, dass Nervenzellen offenbar vor frühen toxischen Wirkungen von Amyloid-beta geschützt sind, wenn Tau durch das reduziert wurde Tau-gezielte Zinkfinger-Proteine: „Unter bestimmten Bedingungen, etwa bei der Alzheimer-Krankheit, können Tau-Proteine ​​die Wirkung eines Zellgifts haben. Daher gibt es fortlaufende Bemühungen, ihre Menge im Gehirn zu reduzieren“, erklärt Wegmann. Schäden an Nervenzellen treten zunächst in der Nähe von Amyloid-Plaques auf, die neben Tau die andere Art von Proteinansammlungen sind, die im Gehirn von Alzheimer-Patienten vorkommen. Wegmann und Kollegen konnten dies nun verhindern, indem sie mit diesem Ansatz Tau reduzierten. „Nervenzellen produzieren normalerweise Tau-Proteine. Mit Hilfe der Zinkfinger-Protein-Technologie ist es uns nun gelungen, die Tau-Produktion nachhaltig zu reduzieren und damit die toxische Wirkung der Plaques deutlich zu reduzieren“, erklärt Wegmann. Von zusätzlicher Bedeutung ist, dass die langanhaltende Tau-Reduktion keine offensichtlichen Nebenwirkungen oder Veränderungen der Gewebestruktur im Gehirn der behandelten Mäuse verursachte. „In dieser Veröffentlichung zeigen wir, dass ZFP-TFs Tau-mRNA und -Proteine ​​in Neuronen im erwachsenen Gehirn sowohl akut als auch langfristig reduzieren können. Damit können wir mit einer einzigen Injektion von therapeutischem Adeno-assoziiertem eine langanhaltende Wirkung erzielen.“ Viren, ohne offensichtliche neurotoxische Nebenwirkungen“, sagt Wegmann, DZNE-Forscher.

Zinkfingertechnologie als Ausgangspunkt für zukünftige Therapien beim Menschen

Zinkfingerproteine ​​können so manipuliert werden, dass sie sehr spezifisch an einzigartige Gensequenzen innerhalb der Zelle binden und deren Expression reduzieren oder zum Schweigen bringen. In dieser Arbeit wurden sie so programmiert, dass sie präzise an Sequenzen im genetischen Code des Tau-Proteins binden. Dadurch wird die Transkription dieser Sequenzen und damit die Produktion des Tau-Proteins blockiert; Infolgedessen verringerte sich die Gesamtmenge an Tau im gesamten Gehirn um 50 bis 80 %. Im Gegensatz zu Gen-Editing-Ansätzen, bei denen die DNA selbst geschnitten oder verändert wird, induzieren ZFP-TFs langfristige Veränderungen in der Tau-Expression, ohne dabei das genetische Material der Zellen zu verändern.

Die Nervenzellen produzieren das Zinkfinger-Protein nicht auf natürliche Weise, sondern werden mithilfe einer biotechnologischen Technik dazu gebracht – indem der Bauplan für diese Substanz über ein manipuliertes Virus in die Zellen eingeschleust wird. Diese AAVs können sich nicht vermehren oder verbreiten, sondern dienen stattdessen als nützlicher Abgabemechanismus für das ZFP-TF, um sein Ziel im Gehirn zu erreichen. Die natürliche Maschinerie der Zelle produziert dann kontinuierlich – über einen langen Zeitraum – die ZFP-TF-Proteine, um das Tau-Gen zu blockieren. Auf diese Weise dürfte eine einzige Behandlung ausreichen, um das Tau-Protein langfristig zu reduzieren.

„Diese überzeugenden Ergebnisse wurden veröffentlicht in Wissenschaftliche Fortschritte zeigen das Potenzial unserer hochspezifischen und effizienten Zinkfinger-Protein-Transkriptionsfaktor-Technologie zur Behandlung neurologischer Erkrankungen“, sagte Bryan Zeitler, Direktor für Gene Regulation bei Sangamo. „Derzeit sind keine krankheitsmodifizierenden Therapien für Patienten mit Alzheimer-Krankheit oder anderen Tauophathien zugelassen . Diese Veröffentlichung stellt das Versprechen dar, dass Sangamos Zinkfinger-Protein-Transkriptionsfaktor-Ansatz möglicherweise eine einmalige Behandlung bietet, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen oder zu stoppen.“

Die Ergebnisse dienen als Grundlage für die Weiterentwicklung der Technologie und für die klinische Forschung am Menschen. Das Pharmaunternehmen Biogen hat mit Sangamo eine globale Kooperationsvereinbarung zur Entwicklung von Genregulationstherapien auf der Grundlage dieses Ansatzes geschlossen und die Unternehmen sind auf dem Weg zur klinischen Entwicklung.



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