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Wissenschaftler entdecken eine neue Rolle der Blut-Hirn-Schranke bei der Funktion und Schädigung von Neuronen

Wissenschaftler entdecken eine neue Rolle der Blut-Hirn-Schranke bei der Funktion und Schädigung von Neuronen
  • Obwohl wir wissen, dass die Blut-Hirn-Schranke (BHS) streng kontrolliert, was in das Gehirn gelangt, wissen wir nicht viel darüber, wie die Zellen, die die BHS bilden, die Gesamtfunktion des Nervensystems beeinflussen. 

  • In einer Studie mit Fruchtfliegen spielen Signale, die von den Zellen der Blut-Hirn-Schranke ausgehen, auch eine direkte Rolle bei der Steuerung dessen, was in den Nervenzellen passiert, die die Barriere schützt.

  • Diese Untersuchung zeigt, dass die BBB nicht nur ein Sicherheitskontrollpunkt ist, sondern auch Anweisungen dazu gibt, wohin Zellen gehen und was sie tun sollen.

  • Diese Forschung stellt einen neuen konzeptionellen Ansatz für die Suche nach Therapien vor, die Schäden durch neurodegenerative Erkrankungen entgegenwirken könnten, und für die Entwicklung von Strategien, um Medikamente über die Blut-Hirn-Schranke hinweg an ihre Zielorte im Gehirn zu bringen.

Dieser Artikel wurde auf ScienceDaily.com veröffentlicht:

Während die Rolle der Blut-Hirn-Schranke schon seit langem aufgrund ihrer Fähigkeit geschätzt wird, die genaue Kontrolle darüber aufrechtzuerhalten, welche Moleküle in das Nervensystem gelangen können, ist nur sehr wenig darüber bekannt, wie die Zellen, die die Barriere bilden, die Funktion des Nervensystems beeinflussen. „Was wir derzeit über die Blut-Hirn-Schranke wissen, ist größtenteils, dass wir über die Grundlagen hinaus nicht viel wissen“, sagt Pejmun Haghighi, Ph.D., Professor am Buck Institute, der eine neue Rolle dieser Zellen entdeckt hat.

Haghighi ist der leitende Autor einer Studie, die in der Ausgabe vom 19. August 2022 veröffentlicht wird die Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) dies liefert zum ersten Mal bei Fruchtfliegen den Beweis, dass Signale, die von den Zellen der Barriere ausgehen, auch eine direkte Rolle bei der Steuerung dessen spielen, was in den Nervenzellen passiert, die die Barriere schützt.

Der Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke geht mit vielen neurologischen Erkrankungen einher. „Wir stellen fest, dass die Barriere nicht nur eine Schutzkontrolle, sondern auch eine Quelle der Regulierung darstellt“, sagt Haghighi. „Es kann Probleme verursachen und ist nicht nur ein Nebenprodukt der Neurodegeneration. Wir lernen jetzt, dass es definitiv eine Einbahnstraße gibt.“

Die Entdeckung führt einen neuen konzeptionellen Ansatz für die Suche nach Therapien ein, die den durch neurodegenerative Erkrankungen verursachten Schäden entgegenwirken könnten, und für die Entwicklung von Strategien, um Medikamente über die Blut-Hirn-Schranke hinweg an ihre Zielorte im Gehirn zu bringen.

Haghighi erklärt die Ergebnisse seines Teams folgendermaßen: Stellen Sie sich vor, dass an einer Tür ein Pförtner steht, der die Ausweise überprüft und sicherstellt, dass jeder, der eindringt, dort sein darf, und der auch die Ausweise derjenigen überprüft, die durch eine Hintertür eingetreten sind, und jeden rauswirft, der nicht zugelassen ist da zu sein. Das ist die Aufgabe der Blut-Hirn-Schranke.

Stellen Sie sich nun vor, dass der Pförtner nicht nur eine Sicherheitskontrolle durchführt, sondern auch Anweisungen gibt, wohin er gehen und was er tun soll. Die zweite Funktion hat Haghighis Team enthüllt.

Für ihre Studie nutzte das Team Fruchtfliegenlarven. Während Fruchtfliegen nicht über die Komplexität der Blut-Hirn-Schranken von Wirbeltieren verfügen, sind viele der Eigenschaften gleich, in einem System, das viel einfacher zu untersuchen ist. Die Schlüsselzellen, die eine Barriere für Neuronen in Fruchtfliegen bilden, sind spezialisierte Gliazellen, die ähnlich funktionieren wie spezialisierte Endothelzellen, die den entscheidenden Teil der Blut-Hirn-Schranke bei höheren Wirbeltieren, einschließlich Menschen, bilden.

Die Untersuchung begann mit einem Schwerpunkt auf Enzymen, die Metalloproteinasen genannt werden, da sie bei der Interaktion zwischen Glia und Neuronen eine entscheidende Rolle spielen können. Mithilfe eines genetischen Ansatzes suchte das Team nach der regulierten Expression dieser Enzyme und identifizierte einen Signalweg, der als Notch-Signalisierung bekannt ist. Notch kommt sowohl bei Fruchtfliegen als auch beim Menschen vor.

„Wir hatten nicht vor, Notch zu untersuchen, aber wir fanden heraus, dass es der Hauptakteur bei der Aufrechterhaltung der Blut-Hirn-Schranke ist“, sagt Haghighi. Sie entdeckten, dass die Notch-Signalisierung in Gliazellen die Gesamtstruktur der Barriere reguliert. Wenn das Signal blockiert wird, wird nicht nur die Barrierefunktion beeinträchtigt, sondern auch die „grundlegende Funktion des Nervensystems“, sagt er, einschließlich der Freisetzung von Neurotransmittern und Muskelkontraktionen.

Unter bestimmten Bedingungen beeinflusste die Manipulation des Notch-Signals die Art und Weise, wie Neuronen feuerten, auch wenn die Blut-Hirn-Schranke intakt blieb. Das deutete darauf hin, dass in der Blut-Hirn-Schranke eine Signalübertragung stattfindet, die über die bloße Aufrechterhaltung der Barrierefunktion hinausgeht, sagt Haghighi. Eine Störung der Barrierefunktion kann eher zu einer Funktionsstörung des Nervensystems führen als damit in Zusammenhang zu stehen oder sogar eine Folge anderer Schäden zu sein.

„Da wir eine Störung der Barrierefunktion sehen, ohne dass es zu einer offensichtlichen Undichtigkeit der Barriere kommt, die sich auf die synaptische Funktion auswirkt, ist dies ein konzeptioneller Fortschritt“, sagte er, da noch niemand beobachtet hatte, dass Zellen aus der Barriere selbst die Neuronenaktivität steuern.

„Wir können noch nicht sagen, was Ursache und was Wirkung ist, aber wir können sagen, dass es über einen bloßen Zusammenhang hinausgeht, dass es bei manchen Patienten zu einem Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke kommt: Es handelt sich um einen wichtigen Defekt, der mit der Neurodegeneration einhergeht“, sagte Haghighi.

Ihre Ergebnisse eröffnen eine völlig andere Perspektive für die Entwicklung neuartiger Therapeutika, die darauf abzielen, Schäden in der Barrierefunktion im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen entgegenzuwirken.

Um auf dieser faszinierenden Prämisse aufzubauen, verfolgt Haghighis Team eine Reihe von Richtungen. Sie haben zwei der primären Genmutationen bei neurodegenerativen Erkrankungen untersucht und herausgefunden, dass es zu einem sehr schnellen Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke kommt, wenn diese Gene in Fliegen exprimiert werden. Die bioinformatischen Studien des Teams legen nahe, dass fast alle der identifizierten Gene bei Fliegen Homologe beim Menschen aufweisen und dass die Funktionen vieler dieser menschlichen Gene unbekannt sind.

Über die menschlichen Versionen von Notch und die Metalloproteinasen ist noch nicht viel bekannt. Darüber hinaus führt eine Mutation in einem menschlichen Notch-Protein zum Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke und Demenz, und es wurde festgestellt, dass mehrere menschliche Metalloproteinasen bei neurodegenerativen Erkrankungen abnormal exprimiert werden und Defekte der Blut-Hirn-Schranke.

„Wir hoffen, dass wir rückwärts arbeiten können, um den Zusammenhang zwischen der Blut-Hirn-Schranke und neurodegenerativen Erkrankungen insgesamt zu verstehen“, sagt Haghighi. „Wir erforschen alle diese Signalwege, um zu sehen, ob wir unsere Erkenntnisse von der synaptischen Funktion der Larven auf ein eher universelles altersabhängiges Modell der Neurodegeneration übertragen können.“

Weitere Buck-Mitarbeiter sind: Mario R. Calderon, Megumi Mori, Grant Kauwe, Jill Farnsworth, Suzana Ulian-Benitez, Elie Maksoud und Jordan Shore.

Danksagungen: Die Arbeit wurde von der Glenn Foundation, Brain Canada und den National Institutes of Health, R01NS082793 und R01AG057353, finanziert.


Quelle der Geschichte:

Materialien zur Verfügung gestellt von Buck-Institut für Altersforschung. Hinweis: Der Inhalt kann hinsichtlich Stil und Länge bearbeitet werden.


Zeitschriftenreferenz:

  1. Mario r. Calderon, Megumi Mori, Grant Kauwe, Jill Farnsworth, Suzana Ulian-Benitez, Elie Maksoud, Jordan Shore, A. Pejmun Haghighi. Die Delta/Notch-Signalübertragung in Glia erhält die Funktion der motorischen Nervenbarriere und die synaptische Übertragung aufrecht, indem sie die Matrix-Metalloproteinase-Expression steuert. Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften, 2022; 119 (34) DOI: 10.1073/pnas.2110097119


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