Artikel zur Langlebigkeit

Eine senolytische Therapie kann den altersbedingten Verlust der Leberregeneration umkehren

frau hält gesunde Leber
  • Die Leberregeneration findet bei jungen Säugetieren statt, nimmt jedoch mit zunehmendem Alter ab.

  • Diese Studie untersuchte, ob zelluläre Seneszenz eine Rolle beim Verlust der Regenerationsfähigkeit der Leber bei erwachsenen Mäusen spielt.

  • Die Behandlung der Mäuse mit einem seneszenzhemmenden Medikament führte zu einer Verbesserung der Regeneration.

Diese Studie wurde ursprünglich im September 2019 in BioRxiv veröffentlicht.

Viele Gewebe, einschließlich Leber, Herz und Gliedmaßen, verfügen bei neugeborenen oder jungen Mäusen über eine begrenzte Regenerationsfähigkeit, die jedoch mit der Reifung verloren geht. Soweit uns bekannt ist, ist eine Fehlregulation der Seneszenz nicht ursächlich mit einem solchen Verlust der Regenerationsfähigkeit verbunden. Hier untersuchten wir zunächst die dynamischen Muster von Seneszenzmarkern während der Leberregeneration bei jungen und erwachsenen Mäusen. Obwohl ein vorübergehender p53-unabhängiger Anstieg von p21 nach einer partiellen Hepatektomie gut beschrieben ist, bleiben seine genauen Funktionen unklar, und der Verlust von p21 scheint die Regeneration bei jungen Tieren nicht negativ zu beeinflussen. In Modellen mit fortgeschrittenem Alter und schwerer Leberschädigung wurde jedoch berichtet, dass fehlerhaft exprimierte Seneszenzmarker, einschließlich p21 und p16Ink4a, die Leberregeneration behindern. Beispielsweise wird in Leberfibrosemodellen vor allem in den Sternzellen eine starke Seneszenzreaktion induziert, die der Begrenzung der Fibrose dient. Andere Modelle schwerer Leberschäden induzieren eine ausgeprägte p21-Expression in Hepatozyten, was zu einer verminderten Regeneration, Seneszenz und Seneszenzausbreitung führt.

Wir stellen fest, dass nach einer partiellen Hepatektomie die Seneszenzmarker p21, p16Ink4a und p19Arf in einem Alter dynamisch exprimiert werden, in dem die Regenerationsfähigkeit abnimmt. Darüber hinaus zeigen wir, dass die Behandlung mit einem seneszenzhemmenden Medikament die Regenerationsfähigkeit verbessert, indem es auf die abnormale p21-Expression abzielt. Überraschenderweise stellen wir auch fest, dass der Seneszenzmarker p16Ink4a in einer anderen Zellpopulation als p21 exprimiert wird und vom Seneszenz-Targeting nicht beeinflusst wird. Diese Arbeit legt nahe, dass sich die Seneszenz zunächst als heterogene zelluläre Reaktion entwickeln kann und dass die Behandlung mit senolytischen Arzneimitteln zur Förderung der Organregeneration beitragen kann.

Es zeigt sich zunehmend, dass eine senolytische Behandlung positive Auswirkungen auf die Verbesserung der Gewebefunktion und die Linderung von Krankheitssymptomen in einer Vielzahl von Geweben hat. Allerdings müssen in vielen Fällen die spezifischen zellulären Ziele oder molekularen Mediatoren in vivo noch identifiziert werden. Unsere Studie legt nahe, dass p21-positive Zellen ein primäres Ziel sein könnten. Dies wird durch die Erkenntnisse gestützt, dass der Schutz vor Apoptose eine Hauptfunktion von p21 ist, auch in seneszenten Zellen, und dass viele Senolytika, einschließlich des hier verwendeten, durch die Blockierung antiapoptotischer Signalwege wirken. Da p21 darüber hinaus die Funktion hat, Zellen vor Schäden zu schützen, führt ein längerer Verlust von p21 bei alternden Mäusen durch den Verlust dieser zytoprotektiven Wirkung zu einer Prädisposition für Krebs.

Interessanterweise legt unsere Studie nahe, dass eine einmalige Entfernung p21-positiver Zellen mithilfe eines Senolytikums einen positiven Effekt auf die Regeneration hat, jedoch wahrscheinlich ohne die langfristigen Folgen eines p21-Verlusts. Überraschenderweise sehen wir jedoch keinen Einfluss der senolytischen Behandlung auf die erhöhte Expression von p16Ink4a, die vor der Hepatektomie vorhanden war und im gleichen Stadium wie die Abnahme der Regenerationsfähigkeit nachweisbar wird. Viele Studien zeigen, dass die gezielte Expression von p16Ink4a positive Auswirkungen auf gealtertes und beschädigtes Gewebe hat. In den meisten Fällen führt dies jedoch auch zu einer Verringerung von p21 und p19Arf, was es schwierig macht, spezifische Auswirkungen jedes Gens zu erkennen.

Da p16Ink4a und p21 in unserer Studie in unterschiedlichen Zellpopulationen exprimiert werden, deutet dies darauf hin, dass p16Ink4a zumindest auf diesem Expressionsniveau auch positive Auswirkungen auf die Leber haben könnte. Warum die senolytische Behandlung p16Ink4a-positive Zellen in anderen Zusammenhängen und nicht hier zu eliminieren scheint, bleibt jedoch unbekannt, hängt aber wahrscheinlich mit dem Grad der p16Ink4a-Expression oder Co-Expression mit anderen Seneszenzgenen zusammen, da der p16Ink4a-Spiegel mit zunehmendem Alter immer höher wird. Mit zunehmendem Alter oder chronischer Schädigung werden p21 und p16Ink4a möglicherweise gemeinsam exprimiert, und zwar in höheren Mengen in denselben Zelltypen, was zu einer vollständigen Seneszenzreaktion führt, und was wir hier beobachten, ist ein frühes Stadium eines kumulativen und fortschreitenden Rückgangs wird mit der Zeit immer komplexer.



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