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Enzym repariert altersbedingte DNA-Schäden an Genen, die am Gedächtnis beteiligt sind

Enzym repariert altersbedingte DNA-Schäden an Genen, die am Gedächtnis beteiligt sind
  • Das Enzym HDAC1 kann altersbedingte DNA-Schäden an Genen reparieren, die an Gedächtnis und Kognition beteiligt sind. 

  • HDAC1 wird mit zunehmendem Alter und bei Alzheimer-Patienten reduziert; Bei Mäusen ohne HDAC1 kommt es zu DNA-Schäden in Neuronen. 

  • Die Wiederherstellung von HDAC1 könnte bei der Alzheimer-Krankheit von Nutzen sein und die kognitiven Funktionen bei normal alternden Erwachsenen schützen.

Dieser Artikel wurde auf MIT News veröffentlicht: 

MIT-Neurowissenschaftler haben herausgefunden, dass ein Enzym namens HDAC1 entscheidend für die Reparatur altersbedingter DNA-Schäden an Genen ist, die am Gedächtnis und anderen kognitiven Funktionen beteiligt sind. Dieses Enzym ist sowohl bei Alzheimer-Patienten als auch bei normal alternden Erwachsenen häufig vermindert.

In einer Studie an Mäusen zeigten die Forscher, dass sich bei Verlust von HDAC1 mit zunehmendem Alter der Mäuse eine bestimmte Art von DNA-Schäden aufbaut. Sie zeigten auch, dass sie diesen Schaden rückgängig machen und die kognitive Funktion mit einem Medikament verbessern könnten, das HDAC1 aktiviert.


Die Studie legt nahe, dass die Wiederherstellung von HDAC1 sowohl für Alzheimer-Patienten als auch für Menschen, die unter einem altersbedingten kognitiven Rückgang leiden, positive Vorteile haben könnte, sagen die Forscher.

„Es scheint, dass HDAC1 wirklich ein Anti-Aging-Molekül ist“, sagt Li-Huei Tsai, Direktor des Picower Institute for Learning and Memory des MIT und leitender Autor der Studie. „Ich denke, dass dies eine sehr breit anwendbare grundlegende Erkenntnis der Biologie ist, da fast alle neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen nur im Alter auftreten. Ich würde spekulieren, dass die Aktivierung von HDAC1 bei vielen Erkrankungen von Vorteil ist.“

Der Forschungswissenschaftler Ping-Chieh Pao vom Picower Institute ist der Hauptautor der Studie, die heute in Nature Communications erscheint.

Es gibt mehrere Mitglieder der HDAC-Enzymfamilie, und ihre Hauptfunktion besteht darin, Histone zu modifizieren – Proteine, um die die DNA gewickelt ist. Diese Modifikationen kontrollieren die Genexpression, indem sie verhindern, dass Gene in bestimmten DNA-Abschnitten in RNA kopiert werden.

Im Jahr 2013 veröffentlichte Tsais Labor zwei Arbeiten, die HDAC1 mit der DNA-Reparatur in Neuronen in Verbindung brachten. In der aktuellen Arbeit untersuchten die Forscher, was passiert, wenn die HDAC1-vermittelte Reparatur ausbleibt. Zu diesem Zweck haben sie Mäuse entwickelt, bei denen sie HDAC1 gezielt in Neuronen und einer anderen Art von Gehirnzellen namens Astrozyten ausschalten konnten.

In den ersten Lebensmonaten der Mäuse gab es im Vergleich zu normalen Mäusen keine erkennbaren Unterschiede im Ausmaß ihrer DNA-Schädigung oder im Verhalten. Mit zunehmendem Alter der Mäuse wurden die Unterschiede jedoch deutlicher. Bei den HDAC1-defizienten Mäusen begannen sich DNA-Schäden anzuhäufen, und sie verloren auch einen Teil ihrer Fähigkeit, synaptische Plastizität zu modulieren – Veränderungen in der Stärke der Verbindungen zwischen Neuronen. Die älteren Mäuse, denen HCAC1 fehlte, zeigten auch Beeinträchtigungen bei Tests des Gedächtnisses und der räumlichen Navigation.

Die Forscher fanden heraus, dass der Verlust von HDAC1 zu einer bestimmten Art von DNA-Schäden namens 8-Oxo-Guanin-Läsionen führte, die ein Zeichen für oxidative DNA-Schäden sind. Studien an Alzheimer-Patienten haben auch ein hohes Maß an DNA-Schäden dieser Art gezeigt, die häufig durch die Ansammlung schädlicher Stoffwechselnebenprodukte verursacht werden. Die Fähigkeit des Gehirns, diese Nebenprodukte auszuscheiden, lässt mit zunehmendem Alter häufig nach.


Ein Enzym namens OGG1 ist für die Reparatur dieser Art von oxidativen DNA-Schäden verantwortlich, und die Forscher fanden heraus, dass HDAC1 zur Aktivierung von OGG1 benötigt wird. Wenn HDAC1 fehlt, schaltet sich OGG1 nicht ein und DNA-Schäden bleiben unrepariert. Viele der Gene, die den Forschern zufolge am anfälligsten für diese Art von Schäden sind, kodieren Ionenkanäle, die für die Funktion von Synapsen von entscheidender Bedeutung sind.

Vor einigen Jahren durchsuchten Tsai und Stephen Haggarty von der Harvard Medical School, der auch Autor der neuen Studie ist, Bibliotheken kleiner Moleküle auf der Suche nach potenziellen Arzneimittelverbindungen, die Mitglieder der HDAC-Familie aktivieren oder hemmen. In der neuen Arbeit verwendeten Tsai und Pao eines dieser Medikamente namens Exifone, um zu sehen, ob sie die altersbedingten DNA-Schäden, die sie bei Mäusen ohne HDAC1 sahen, rückgängig machen konnten.

Die Forscher verwendeten Exifone zur Behandlung von zwei verschiedenen Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit sowie von gesunden älteren Mäusen. In allen Fällen stellten sie fest, dass das Medikament das Ausmaß der oxidativen DNA-Schädigung im Gehirn reduzierte und die kognitiven Funktionen der Mäuse, einschließlich des Gedächtnisses, verbesserte.

Exifone wurde in den 1980er Jahren in Europa zur Behandlung von Demenz zugelassen, später jedoch vom Markt genommen, da es bei einigen Patienten Leberschäden verursachte. Tsai sagt, sie sei optimistisch, dass es sich lohnen könnte, andere, sicherere HDAC1-aktivierende Medikamente als potenzielle Behandlungsmethoden sowohl für den altersbedingten kognitiven Rückgang als auch für die Alzheimer-Krankheit in Betracht zu ziehen.

„Diese Studie positioniert HDAC1 tatsächlich als potenzielles neues Medikamentenziel für altersbedingte Phänotypen sowie für mit Neurodegeneration verbundene Pathologien und Phänotypen“, sagt sie.

Tsais Labor untersucht nun, ob DNA-Schäden und HDAC1 auch eine Rolle bei der Bildung von Tau-Tangles spielen – fehlgefalteten Proteinen im Gehirn, die ein Kennzeichen von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen sind.

Diese Studie wurde veröffentlicht in Naturkommunikation im Mai 2020. 



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