Artikel zur Langlebigkeit

Studie zeigt die Entstehung von Alzheimer-Plaque frühzeitig und tief im Gehirn auf

amyloid-Plaque und Alzheimer
  • Amyloid-Protein-Plaques sind ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit und treten im Gehirn auf, lange bevor es zu Gedächtnisverlust kommt. 

  • Eine neue Studie des MIT identifiziert die Regionen, die in Mausmodellen am frühesten eine Amyloidentwicklung zeigen. 

  • Die Ansammlung von Amyloid beginnt in tiefen Hirnregionen, einschließlich des Corpus mamillaris, des lateralen Septums und des Subiculums. 

  • Die Amyloid-Plaques landen schließlich im Hippocampus, dem Gehirnbereich, der für das Gedächtnis verantwortlich ist, und im Kortex, der für die Wahrnehmung verantwortlich ist.

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht.

Lange bevor Symptome wie Gedächtnisverlust überhaupt auftreten, ist die zugrunde liegende Pathologie der Alzheimer-Krankheit, beispielsweise eine Ansammlung von Amyloid-Protein-Plaques, im Gehirn bereits weit verbreitet. Ein langjähriges Ziel des Fachgebiets besteht darin, zu verstehen, wo es anfängt, damit künftige Interventionen dort beginnen können. Eine neue Studie von MIT-Neurowissenschaftlern am Picower Institute for Learning and Memory könnte diese Bemühungen unterstützen, indem sie die Regionen mit dem frühesten Auftreten von Amyloid im Gehirn eines prominenten Mausmodells der Krankheit identifiziert. Bemerkenswerterweise zeigt die Studie auch, dass der Grad der Amyloidansammlung in einer dieser Regionen des menschlichen Gehirns stark mit dem Fortschreiten der Krankheit korreliert.

„Alzheimer ist eine neurodegenerative Erkrankung, daher sieht man am Ende einen starken Verlust von Neuronen“, sagte Wen-Chin „Brian“ Huang, Co-Hauptautor der Studie und Postdoktorand im Labor von Co-Senior-Autor Li-Huei Tsai, Picower-Professorin für Neurowissenschaften und Direktorin des Picower-Instituts. „Zu diesem Zeitpunkt wäre es schwierig, die Symptome zu heilen. Es ist wirklich wichtig zu verstehen, welche Schaltkreise und Regionen zu Beginn der Krankheit neuronale Dysfunktionen aufweisen. Dies wird wiederum die Entwicklung wirksamer Therapeutika erleichtern.“

Co-Hauptautoren der Studie sind neben Huang Rebecca Canter, ein ehemaliges Mitglied des Tsai-Labors, und Heejin Choi, ein ehemaliges Mitglied des Labors von Co-Senior-Autor Kwanghun Chung, außerordentlicher Professor für Chemieingenieurwesen und Mitglied von das Picower Institut und das Institut für Medizintechnik und Wissenschaft.

Viele Forschungsgruppen haben in den letzten Jahren Fortschritte gemacht, indem sie den Weg von Amyloid im Gehirn mithilfe von Technologien wie der Positronenemissionstomographie und durch die Untersuchung von Gehirnen nach dem Tod verfolgt haben. Die neue Studie fügt jedoch wesentliche neue Erkenntnisse aus dem 5XFAD-Mausmodell hinzu, da es eine unvoreingenommene Aussage liefert Betrachten Sie das gesamte Gehirn bereits im Alter von einem Monat. Die Studie zeigt, dass Amyloid seinen schrecklichen Marsch in tiefen Gehirnregionen wie dem Corpus mamillaris, dem lateralen Septum und dem Subiculum beginnt, bevor es über bestimmte Gehirnschaltkreise seinen Weg findet, der es schließlich zum Hippocampus, einer Schlüsselregion für das Gedächtnis, und zum Kortex führt , eine Schlüsselregion für die Kognition.

Das Team nutzte SWITCH, eine von Chung entwickelte Technologie, um Amyloid-Plaques zu markieren und das gesamte Gehirn von 5XFAD-Mäusen zu klären, damit sie in verschiedenen Altersstufen detailliert abgebildet werden konnten. Das Team konnte durchweg feststellen, dass Plaques zunächst in den tiefen Hirnstrukturen entstanden und dann entlang von Schaltkreisen wie dem Papez-Gedächtnisschaltkreis verfolgt wurden, um sich im Verlauf von 6–12 Monaten im gesamten Gehirn auszubreiten (die Lebenserwartung einer Maus beträgt bis zu drei Jahre).

Die Ergebnisse tragen dazu bei, ein Verständnis zu festigen, das aus menschlichen Gehirnen nur schwer zu gewinnen sei, sagte Huang, da die postmortale Sektion nicht einfach erklären könne, wie sich die Krankheit im Laufe der Zeit entwickelt habe, und PET-Scans nicht die Art von Auflösung bieten, die die neue Studie bietet von den Mäusen.

Wichtig ist, dass das Team eine wichtige Vorhersage seiner Mausbefunde im menschlichen Gewebe direkt validierte: Wenn das Brustbein tatsächlich ein sehr früher Ort ist, an dem Amyloid-Plaques entstehen, dann sollte die Dichte dieser Plaques proportional dazu zunehmen, wie weit die Krankheit fortgeschritten ist. Als das Team mithilfe von SWITCH die Brustkörper postmortaler menschlicher Gehirne in verschiedenen Stadien der Krankheit untersuchte, erkannte es tatsächlich genau diesen Zusammenhang: Je später das Stadium, desto dichter war der Brustkörper mit Plaques gefüllt.

„Dies deutet darauf hin, dass die Veränderungen des menschlichen Gehirns bei der Alzheimer-Krankheit denen ähneln, die wir bei Mäusen beobachten“, schreiben die Autoren. „Daher schlagen wir vor, dass Amyloid-Beta-Ablagerungen in anfälligen subkortikalen Strukturen beginnen und sich mit zunehmendem Alter auf immer komplexere Gedächtnis- und kognitive Netzwerke ausbreiten.“

Das Team führte außerdem Experimente durch, um festzustellen, ob die beobachtete Ansammlung von Plaques tatsächlich krankheitsbedingte Folgen für Neuronen in den betroffenen Regionen hatte. Eines der Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit ist ein Teufelskreis, in dem Neuronen durch Amyloid zu leicht erregt werden und Übererregung dazu führt, dass Neuronen mehr Amyloid produzieren. Das Team maß die Erregbarkeit von Neuronen im Brustkörper von 5XFAD-Mäusen und stellte fest, dass sie erregbarer waren als ansonsten ähnliche Mäuse, die nicht den 5XFAD-Satz genetischer Veränderungen aufwiesen.

In einem Ausblick auf eine mögliche zukünftige Therapiestrategie verwendeten die Forscher einen genetischen Ansatz, um die Neuronen im Brustkörper einiger 5XFAD-Mäuse zum Schweigen zu bringen, während die Neuronen anderer nicht beeinträchtigt wurden. Die Mäuse mit zum Schweigen gebrachten Neuronen produzierten weniger Amyloid.

Während die Studienergebnisse dazu beitragen, viel darüber zu erklären, wie sich Amyloid im Gehirn über Raum und Zeit ausbreitet, werfen sie auch neue Fragen auf, sagte Huang. Wie könnte sich das Brustkörperchen auf das Gedächtnis auswirken und welche Zelltypen sind dort am stärksten betroffen?

„Diese Studie schafft den Grundstein für weitere Untersuchungen darüber, wie Funktionsstörungen in diesen Gehirnregionen und -schaltkreisen zu den Symptomen der Alzheimer-Krankheit beitragen“, sagte er.

Die Studie wurde veröffentlicht in Kommunikationsbiologie im Oktober 2019.



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