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Erfolgreiche Umkehrung der Demenz bei Mäusen bereitet den Weg für klinische Studien am Menschen

Erfolgreiche Umkehrung der Demenz bei Mäusen bereitet den Weg für klinische Studien am Menschen
  • Ein neuer Behandlungskandidat zur Umkehrung der Demenz- und Alzheimer-Symptome bei Mäusen wurde vom japanischen Regierungsrat für sicher erklärt, was Forscher dazu veranlasste, für nächstes Jahr klinische Studien am Menschen zu planen.

  • Die Verbindung heißt SAK3, ein Molekül, das in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit zur Verbesserung des Gedächtnisses und des Lernens beiträgt.

  • SAK3 verstärkt die Funktion eines Zellmembrankanals, fördert dadurch die neuronale Aktivität im Gehirn und zerstört Amyloid-Plaques bei Mäusen.

Dieser Artikel wurde in den Tohoku University News veröffentlicht:

Forscher haben einen neuen Behandlungskandidaten identifiziert, der offenbar nicht nur neurodegenerative Symptome in Mausmodellen für Demenz und Alzheimer stoppt, sondern auch die Auswirkungen der Erkrankungen umkehrt.

Das an der Tohoku-Universität ansässige Team veröffentlichte seine Ergebnisse am 8. Juni im Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaften. Der Behandlungskandidat wurde vom japanischen Regierungsrat für sicher erklärt und die Forscher planen, im nächsten Jahr mit klinischen Studien am Menschen zu beginnen.

„Derzeit gibt es weltweit keine krankheitsmodifizierenden Therapeutika für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Lewy-Körperchen-Demenz, Huntington-Krankheit und frontotemporale Demenz“, sagte der Autor des Artikels Kohji Fukunaga, emeritierter Professor an der Graduate School of Pharmaceutical Sciences der Tohoku-Universität. „Wir haben den neuartigen, krankheitsmodifizierenden therapeutischen Kandidaten SAK3 entdeckt, der in unseren Studien Neuronen bei den meisten neurodegenerativen Erkrankungen mit Proteinfehlfaltung rettete.“

In einer früheren Studie fand das Team heraus, dass das SAK3-Molekül – dessen Grundstruktur in der Verstärkung von T-Typ-Ca zu finden ist2+ kanalaktivität – schien in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit dabei zu helfen, das Gedächtnis und das Lernen zu verbessern.

Früheren Studien zufolge verstärkt SAK3 die Funktion eines Zellmembrankanals und fördert dadurch die neuronale Aktivität im Gehirn. Typischerweise fördert SAK3 die Neurotransmitterfreisetzung von Acetylcholin und Dopamin, die bei der Alzheimer-Krankheit und der Lewy-Körperchen-Demenz deutlich reduziert sind. Die Ca2+ es wird angenommen, dass die Kanalverstärkung einen Wechsel von ruhender zu aktiver neuronaler Aktivität auslöst. Als die Ca2+ ist der Kanal im Gehirn fehlreguliert, werden die Acetylcholin- und Dopaminausschüttungen reduziert. Das Ergebnis ist ein dysreguliertes System, das eine Person als kognitive Verwirrung und unkoordinierte motorische Funktion erlebt.

SAK3 bindet direkt an die Untereinheit dieses Kanals, was zu einer Verstärkung der Neurotransmission und damit zu einer Verbesserung kognitiver Defizite führt. Die Forscher fanden heraus, dass der gleiche Prozess offenbar auch in einem Mausmodell der Lewy-Körper-Demenz zu funktionieren schien, die durch eine Ansammlung von Proteinen, sogenannten Lewy-Körpern, gekennzeichnet ist.

„Selbst nach dem Einsetzen einer kognitiven Beeinträchtigung verhinderte die Verabreichung von SAK3 das Fortschreiten neurodegenerativer Verhaltensweisen sowohl bei motorischen als auch bei kognitiven Störungen erheblich“, sagte Fukunaga.

Im Vergleich dazu reduziert Aduhelm, das Alzheimer-Medikament, das kürzlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen wurde, die Anzahl der Amyloid-Plaques im Gehirn. Es ist jedoch noch nicht bekannt, ob die Amyloid-Reduktion tatsächlich einen weiteren kognitiven oder motorischen Rückgang bei Patienten verhindert. Laut Fukunaga hilft SAK3 dabei, Amyloid-Plaque zu zerstören – zumindest bei Mäusen.

SAK3 hilft auch bei der Zerstörung von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein. Normales Alpha-Synuclein hilft bei der Regulierung der Neurotransmitterübertragung im Gehirn. Das Protein kann sich fehlfalten und aggregieren, was zu dem beiträgt, was Forscher vermuten, dass es eine zugrunde liegende Ursache für neurodegenerative Symptome sein könnte. Diese Aggregation kann auch zum Verlust von Dopamin-Neuronen führen, die beim Lernen und Gedächtnis helfen.

„Wir fanden heraus, dass die chronische Verabreichung von SAK3 die Anreicherung von Alpha-Synuclein bei den Mäusen deutlich hemmte“, sagte Fukunaga und stellte fest, dass die Mäuse täglich eine orale Dosis SAK3 erhielten.

Laut Fukunaga steigert SAK3 die Aktivität des Systems, das fehlgefaltete Proteine ​​identifiziert und zerstört. Bei neurodegenerativen Erkrankungen ist dieses System häufig gestört, sodass fehlgefaltete Proteine ​​die Zellmaschinerie durcheinander bringen.

„SAK3 ist der erste Wirkstoff, der auf diese regulatorische Aktivität bei neurodegenerativen Erkrankungen abzielt“, sagte Fukunaga. „Die Verabreichung von SAK3 fördert die Zerstörung fehlgefalteter Proteine, was bedeutet, dass das Therapeutikum das Potenzial hat, neben der Alzheimer-Krankheit auch die Probleme verschiedener Proteinfehlfaltungskrankheiten wie Parkinson-Krankheit, Lewy-Körperchen-Demenz und Huntington-Krankheit zu lösen.“

Diese Studie wurde im veröffentlicht Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaften im Juni 2021.



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