Artikel zur Langlebigkeit

Die Verkürzung der Telomere spielt eine Rolle bei Nierenfibrose

Die Verkürzung der Telomere spielt eine Rolle bei Nierenfibrose
  • Verkürzte Telomere können die Ursache für Nierenfibrose sein, eine häufige Ursache für Nierenversagen. 

  • Diese Forschung könnte neue Behandlungsmöglichkeiten für Nierenfibrose aufdecken.

Dieser Artikel wurde auf EurekAlert.org veröffentlicht:

Alter ist ein gemeinsamer Faktor bei vielen Krankheiten. Was wäre also, wenn es möglich wäre, sie zu behandeln, indem man auf die Ursachen des Alterns einwirkt, oder genauer gesagt, indem man auf die Verkürzung der Telomere, der Strukturen, die die Chromosomen schützen, einwirkt? Diese Strategie wird von der Gruppe „Telomere und Telomerase“ des spanischen Nationalen Krebsforschungszentrums (CNIO) verfolgt, der es bereits gelungen ist, Lungenfibrose und -infarkte bei Mäusen durch eine Verlängerung der Telomere zu heilen. Nun unternehmen sie einen ersten Schritt in Richtung eines ähnlichen Vorgehens bei Nierenfibrose, indem sie nachweisen, dass kurze Telomere die Ursache dieser Krankheit sind, die auch mit dem Altern einhergeht.

Die neue Studie wird diese Woche in der Zeitschrift veröffentlicht Naturalterung.

Nierenfibrose ist die häufigste Ursache für Nierenversagen, eine Krankheit, die derzeit nur durch Dialyse behandelt werden kann. Sie zeichnet sich durch eine übermäßige Vernarbung des Gewebes aus, das verhärtet und seine Funktionalität verliert.

„Diese Ergebnisse zeigen die wichtige Rolle, die kurze Telomere bei ihrer Entwicklung spielen, und dieser Befund öffnet zweifellos neue Türen für die Behandlung von Nierenfibrose“, sagt die Erstautorin der Studie, Sarita Saraswati, Forscherin der Telomeres and Telomerase Group am CNIO .

Die Autoren unter der Leitung von Maria A. Blasco schlagen auch einen möglichen Zusammenhang zwischen kurzen Telomeren und Nierenfibrose vor: ein Phänomen namens epithelialer-zu-mesenchymaler Übergang (EMT), ein grundlegender Prozess, der für die Funktion des Körpers entscheidend ist und daran beteiligt ist bei der Regeneration und Reparatur. Kurze Telomere verstärken die EMT in den Nieren und begünstigen so eine pathologische Vernarbung des Nierengewebes, also eine Fibrose.

„Das ist neu – es ist das erste Mal, dass kurze Telomere mit dem Übergang vom Epithel zum Mesenchym in Verbindung gebracht werden“, sagt Blasco. „Außerdem ist es ein wichtiger Zusammenhang, weil dieser Prozess und die Gene, die ihn regulieren, auch bei Krebs eine Rolle spielen.“

Obwohl neu, war der Befund zu erwarten. Es war bekannt, dass eine Überexpression von Genen, die am Übergang vom Epithel zum Mesenchym beteiligt sind, zu Nierenfibrose führen kann; Andererseits wurde auch beschrieben, dass Patienten mit Nierenfibrose kürzere Telomere haben. „Deshalb haben wir bei unseren Mäusen mit kurzen Telomeren und Nierenfibrose gezielt nach Veränderungen in der Expression von Genen gesucht, die am Übergang vom Epithel zum Mesenchym beteiligt sind, um herauszufinden, ob kurze Telomere der Auslöser für die Veränderungen in der Expression dieser Gene sein könnten.“ erklärt Blasco. „Und das war tatsächlich der Fall.“

Mehr als 10 % der über 65-Jährigen sind davon betroffen

Schätzungen zufolge leiden 11 % der über 65-Jährigen an mittelschwerem chronischem Nierenversagen, einer potenziell tödlichen Erkrankung, deren Häufigkeit aufgrund der Alterung der Bevölkerung zunimmt. Nierenfibrose ist einer der Prädiktoren für die Schwere eines Nierenversagens.

Blascos Gruppe am CNIO hat bereits gezeigt, dass kurze Telomere die Ursache für andere altersbedingte Krankheiten wie Lungenfibrose sind. Um zu untersuchen, ob dies auch bei Nierenfibrose der Fall ist, arbeiteten sie mit einem Tiermodell, das nachbildet, was ihrer Hypothese zufolge bei älteren Menschen mit Lungenfibrose passiert: eine Maus mit kurzen Telomeren, die zusätzlich niedrigen Dosen eines Nierengifts ausgesetzt wird ahmt die Exposition von Menschen gegenüber Umweltschäden während ihres gesamten Lebens nach.

Telomere sind Proteine, die die Enden der Chromosomen schützen, wenn sich eine Zelle teilt, was im Laufe des Lebens viele Male geschieht, um unter anderem Gewebe zu regenerieren. Mit jeder Zellteilung werden die Telomere kürzer, bis sie so kurz sind, dass sie die Chromosomen nicht mehr schützen können. Dadurch geschädigte Zellen stellen ihre Teilung ein und das Gewebe altert.

Mäuse imitieren menschliche Krankheiten

In dieser Studie stellten die Forscher fest, dass die Verkürzung der Telomere allein nicht ausreicht, um eine Nierenfibrose auszulösen, was zu erwarten ist, da die Krankheit nicht 100 % der älteren Menschen betrifft. Wenn Mäuse mit kurzen Telomeren jedoch niedrigen Dosen eines Nierentoxins ausgesetzt wurden, entwickelten sie tatsächlich eine Nierenfibrose. „Die Mäuse reproduzierten alle Symptome der menschlichen Krankheit“, erklärt Blasco.

Das verabreichte Toxin Folsäure „reicht nicht aus, um bei gesunden Mäusen eine Fibrose auszulösen, aber es wirkt synergistisch mit kurzen Telomeren“, erklärt das Papier.

Um festzustellen, ob Telomere tatsächlich eine ursächliche Rolle bei der Krankheit spielen, erstellten die Forscher ein Mausmodell, dem Trf1 fehlte, ein Protein, das für die Telomerfunktion essentiell ist. Diese Mäuse mit dysfunktionalen Telomeren entwickelten auch Nierenfibrose, „was die Bedeutung einer ordnungsgemäßen Telomerfunktion für den Schutz vor Nierenfibrose unterstreicht“, schreiben die Autoren.

Kurze Telomere, die die Genexpression verändern

Im Bewusstsein, dass Gene, die am Übergang vom Epithel zum Mesenchym beteiligt sind, bei Patienten mit Nierenversagen überexprimiert sind, untersuchten die Autoren die Expression dieser Gene bei Mäusen mit kurzen Telomeren. Tatsächlich „fanden wir heraus, dass kurze Telomere Veränderungen in der Expression von Genen induzieren, die an der EMT beteiligt sind.“

Als letzten Beweis für die Bedeutung von Telomeren bei Nierenfibrose züchteten die Autoren Nierenzellen, in denen sie das Gen für das Telomerase-Enzym exprimierten, das Telomere verlängert. In diesen Zellen mit wiederhergestellten Telomeren normalisierte sich das Übergangsprogramm vom Epithel zum Mesenchym wieder und die Zellen erlangten ihr gesundes Aussehen vor der Fibrose zurück.

„Da sich mit zunehmendem Alter im Organismus kurze Telomere ansammeln, ist es verlockend zu spekulieren, dass mit dem Altern verbundene pathologische EMT-Programme wie Krebs und verschiedene Arten von Gewebefibrose zumindest teilweise durch das Vorhandensein kurzer Telomere verursacht werden könnten“, so der Wissenschaftler schlussfolgern die Autoren.

Laut Saraswati „ist es angesichts der erheblichen Beteiligung von Fibrose an Krebs wichtig, den Ursprung der Nierenfibrose zu beschreiben und ihn mit dem Vorhandensein kurzer Telomere zu korrelieren.“

Diese Studie wurde veröffentlicht in Naturalterung im März 2021. 



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