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Altersbedingte Toxizität sternförmiger Gehirnzellen führt zu kognitivem Rückgang

Altersbedingte Toxizität sternförmiger Gehirnzellen führt zu kognitivem Rückgang

Ein kognitiver Rückgang ist charakteristisch für Patienten mit altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und damit verbundenen Demenzerkrankungen und Krebs nach Chemo- oder Strahlentherapien. Zelluläre Seneszenz – ein Zellschicksal, das einen dauerhaften Stillstand des Zellzyklus zur Folge hat – hat sich in jüngster Zeit als Ursache für diese und andere altersbedingte Pathologien erwiesen. Es gibt jedoch viele offene Fragen dazu, wie sich zelluläre Seneszenz auf neurodegenerative Pathologien auswirkt.

Die Veränderungen, die zur Seneszenz führen

Zellalterung ist ein Zustand, in dem der normale Zellzyklus dauerhaft gestoppt wird, was Entzündungen, die Produktion abnormaler Proteine ​​und einen atypischen Zellstoffwechsel auslöst. Dieses altersbedingte Phänomen erfüllt in jüngeren Jahren tatsächlich einen Schutzzweck, da einige Zellen „abgeschaltet“ werden, um abnormales Gewebewachstum zu verhindern, das zu Krebs führen könnte.

Verschiedene stressbedingte Ereignisse können Zellen in einen seneszenten Zustand versetzen. Ein häufiges Ereignis ist eine Schädigung der zellulären DNA. Genetische Schäden können auch eine Folge einer Verkürzung der Telomere sein – wenn spezielle Schutzstrukturen an den Spitzen der Chromosomen beschädigt werden und an Länge verlieren.

In anderen Fällen kann Seneszenz durch die Aktivierung spezieller Gene, sogenannter Onkogene, ausgelöst werden. Eine Funktionsstörung der Mitochondrien – allgemein bekannt als das Kraftwerk der Zelle – kann ebenfalls einen Zellstillstand hervorrufen. Auch äußere Stressfaktoren können die Zellalterung begünstigen; Solche Veränderungen treten häufig im Gehirngewebe von Patienten auf, die sich einer Chemotherapie oder Strahlentherapie unterziehen.

Dieses Seneszenzphänomen wurde umfassend an Zellen aus verschiedenen Geweben des Körpers untersucht. Und obwohl frühere Studien gezeigt haben, dass die Zellalterung beim Altern und bei verschiedenen altersbedingten Pathologien, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen, eine Schlüsselrolle spielt, ist nicht klar, wie sich dieser zelluläre Prozess auf Strukturen im Gehirn auswirkt. 

Wie wirkt sich Seneszenz auf das Gehirn aus?

Der häufigste Zelltyp im Gehirn ist ein spezieller Typ, der als Astrozyt bekannt ist. Diese sternförmigen Zellen spielen eine wichtige Rolle für das Überleben des Nervengewebes, da sie zu den wenigen Nervenzellen gehören, die sich vermehren können.

Die Kommunikation von Zelle zu Zelle wird durch Neurotransmitter erreicht, und die Funktion der Neurotransmitter hängt in hohem Maße von der ordnungsgemäßen Funktion der Astrozyten ab. Frühere Studien zeigen, dass eine Funktionsstörung der Astrozyten mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Huntington und Parkinson verbunden ist (1,2).

In den Gehirnen von Alzheimer-Patienten wurden seneszierende Astrozyten identifiziert, was Forscher dazu veranlasste, zu untersuchen, wie diese Zellen zu diesem müßigen Schicksal gezwungen werden. Die größere Frage besteht darin, zu verstehen, wie Seneszenz die Gehirnfunktion verändern und möglicherweise Veränderungen hervorrufen kann, die zu einem kognitiven Verfall führen. Das Verständnis der Schritte, die zu diesem dysfunktionalen Zustand führen, könnte einige Ansatzpunkte für die Behandlung liefern.

Die Kommunikation von Zelle zu Zelle wird durch Neurotransmitter erreicht, und die Funktion der Neurotransmitter hängt in hohem Maße von der ordnungsgemäßen Funktion der Astrozyten ab

Die Seneszenz von Astrozyten steht im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen

Aus diesen Gründen haben Limbad und Kollegen vom Buck Institute for Research on Aging untersucht, was genau Astrozyten tun, wenn sie seneszent werden, damit sie gezielt gegen kognitiven Verfall eingesetzt werden können. Sie veröffentlichten a aktuelle Studie in der Zeitschrift PLUS EINS bereitstellen einige Erkenntnisse darüber, wie seneszierende Astrozyten die Mikroumgebung des Gehirns beeinflussen könnten (3).

Die Autoren lösten die Seneszenz aus, indem sie Astrozyten Röntgenstrahlen aussetzten und überwachten, was in diesen Zellen vor sich ging. Sobald die Bestrahlung die Astrozyten seneszieren ließ, begannen die Zellen, entzündungsfördernde Verbindungen abzusondern. Dies steht im Einklang mit der Annahme, dass chronische Entzündungen im Gehirngewebe ein früher Schritt für eine neurodegenerative Erkrankung sind.

Außerdem hatten die mit Röntgenstrahlen behandelten Astrozyten eine eingeschränkte Fähigkeit zur Produktion von Neurotransmittern – chemischen Substanzen, die am Ende einer Nervenfaser beim Eintreffen eines Nervenimpulses freigesetzt werden und die Übertragung des Impulses auf eine andere Nervenfaser bewirken. eine Muskelfaser oder eine andere Struktur. Gesunde Astrozyten haben neuroprotektive Eigenschaften, aber um zu funktionieren, müssen diese Zellen in der Lage sein, den Neurotransmitter Glutamat richtig zu produzieren und zu verarbeiten. Aber diese Zellen enthielten eine toxische Menge Glutamat, das Nervenzellen abtötete, indem es zu einem Zustand namens Exzitotoxizität führte.

Bei der Exzitotoxizität werden Nervenzellen geschädigt oder sterben ab, wenn die Konzentration ansonsten notwendiger und sicherer Neurotransmitter wie Glutamat, das Neuronen aktiviert, die Rezeptoren übermäßig stimuliert. Dies kann die verbundenen Zellen ausbrennen und das Gehirn schädigen. Glutamat-Exzitotoxizität ist ein bekannter Vorläufer mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen und Epilepsie (4,5). Aktuelle Medikamente zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankungen wie Riluzol und Ceftriaxon basieren auf diesem Prinzip.

Die Forscher identifizierten auch genetische Veränderungen, die in seneszenten Zellen auftreten und zu Neurodegeneration führen. Die Gene GJA1 und APOE waren in den seneszenten Astrozyten hochreguliert. Diese beiden Gene sind an den abnormalen Protein- und Fettablagerungen beteiligt, die bei der Alzheimer-Krankheit auftreten. Die Forscher spekulieren, dass die erhöhte Aktivierung dieser beiden Gene zu der veränderten Mikroumgebung im Gehirn von Alzheimer-Patienten beiträgt.

Senolytika könnten der Schlüssel zur Behandlung von Neurodegeneration sein

Die Autoren kamen zu dem Schluss: „Unsere Ergebnisse deuten auf eine Schlüsselrolle der zellulären Seneszenz hin, insbesondere in Astrozyten …, die zu Neurodegeneration einschließlich der Alzheimer-Krankheit und damit verbundenen Demenzerkrankungen führen kann.“ Diese Erkenntnisse sind wichtig, da sich Wissenschaftler der Seneszenz als altersbedingten Effekt bewusst waren, es jedoch bisher keinen direkten Zusammenhang zwischen der Auswirkung der Seneszenz auf den kognitiven Verfall durch die Schädigung des Gehirns gab.

Da seneszierende Zellen zur Exzitotoxizität beitragen, wie sie bei der Entstehung vieler neurodegenerativer Erkrankungen zu beobachten ist, könnten sich neue pharmakologische Behandlungen auf die gezielte Entfernung dieser Zellen konzentrieren und die Tür für neue Behandlungsstrategien öffnen. In diesem Sinne wurde genau zu diesem Zweck eine Gruppe neuer experimenteller Medikamente mit dem treffenden Namen Senolytika entwickelt. Derzeit laufen klinische Studien mit Senolytika, um deren Wirksamkeit bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, wie unter anderem Alzheimer und Parkinson, zu untersuchen.

Verweise:

  1.     Bitto A, Sell C, Crowe E, et al. Stressinduzierte Seneszenz in Astrozyten von Menschen und Nagetieren. Exp Zellres. 2010;316(17):2961-2968. doi:10.1016/j.yexcr.2010.06.021
  2.     Maragakis NJ, Rothstein JD. Krankheitsmechanismen: Astrozyten bei neurodegenerativen Erkrankungen. Nat-Klinik praktiziert Neurol. 2006;2(12):679-689. doi:10.1038/ncpneuro0355
  3.     Limbad C, Oron TR, Alimirah F, et al. Die Seneszenz von Astrozyten fördert die Glutamat-Toxizität in kortikalen Neuronen. Plus eins. 2020;15(1):e0227887. Veröffentlicht am 16. Januar 2020. doi:10.1371/journal.pone.0227887
  4.     Caudle WM, Zhang J. Glutamat, Exzitotoxizität und programmierter Zelltod bei der Parkinson-Krankheit. Exp Neurol. 2009;220(2):230-233. doi:10.1016/j.expneurol.2009.09.027
  5.     Seifert G, Schilling K, Steinhäuser C. Astrozytendysfunktion bei neurologischen Erkrankungen: eine molekulare Perspektive. Nat rev neurosci. 2006;7(3):194-206. doi:10.1038/nrn1870


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