Artikel zur Langlebigkeit

Alpha-Ketoglutarat verlängert die Lebensdauer und verringert die Morbidität bei alternden Mäusen

Alpha-Ketoglutarat verlängert die Lebensdauer und verringert die Morbidität bei alternden Mäusen

Mit zunehmendem Alter funktioniert unser Stoffwechsel – alle chemischen Reaktionen, die unseren Körper am Leben erhalten – nicht mehr so ​​gut wie in unserer Jugend. Unser Körper entzieht der Nahrung Nährstoffe nicht und wandelt sie nicht so effizient in Energie und die Bausteine ​​unserer Zellen um. Mit zunehmendem Alter ändern sich außerdem die Konzentrationen vieler Verbindungen in unserem Körper, beispielsweise die von Alpha-Ketoglutarat (AKG). Es wurde berichtet, dass dieser Schlüsselmetabolit die Lebensdauer von Würmern und Fliegen verlängert und in Säugetierzellen als Antioxidans wirkt. Aber seine Rolle für das Altern und die Langlebigkeit bei Mäusen, geschweige denn beim Menschen, ist relativ unbekannt.

Shahmirzadi und Kollegen berichten, dass eine mit AKG ergänzte Ernährung die Lebensspanne weiblicher Mäuse mittleren Alters verlängert und die Gesundheitsspanne bei beiden Geschlechtern erhöht. Mit der gleichzeitigen Verringerung der Gebrechlichkeit und einer Erhöhung der Lebenserwartung führte der Eingriff zu einer Verringerung der Morbidität. AKG übt diese Wirkung teilweise durch die Unterdrückung chronischer Entzündungen aus. Auf den Menschen übertragen könnte dies die Zeitspanne, in der man unter altersbedingten Erkrankungen leidet, erheblich verkürzen, die Zeitspanne eines gesunden Lebens verlängern und die Kosten für die Gesundheitsversorgung einer alternden Bevölkerung drastisch senken.

Kann Alpha-Ketoglutarat dazu beitragen, die Lebenserwartung von Säugetieren zu erhöhen?

AKG ist eine Verbindung, die unser Körper herstellt und die an verschiedenen grundlegenden Prozessen beteiligt ist, darunter dem zentralen Stoffwechsel, der Kollagensynthese, der Stammzellproliferation und der Regulierung der Epigenetik – vererbbare Veränderungen, die keine Veränderungen in der DNA-Sequenz beinhalten. Es stimuliert die Proteinsynthese und hemmt den Proteinabbau in den Muskeln, ist ein zentraler Stoffwechselbrennstoff für Zellen des Magen-Darm-Trakts und kann den Proteinabbau verringern und die Proteinsynthese steigern, um die Knochengewebebildung in den Skelettmuskeln zu fördern.

Aufgrund seiner breiten biologischen Rolle ist AKG für Forscher in verschiedenen Bereichen von Interesse. Interessanterweise sinken Berichten zufolge die Plasma-AKG-Spiegel beim Menschen im Alter zwischen 40 und 80 Jahren um das Zehnfache. Das Molekül ist in der menschlichen Ernährung nicht verfügbar, sodass eine direkte Nahrungsergänzung der einzig mögliche Weg zur Wiederherstellung der Werte ist.

Eine Nahrungsergänzung verlängert die Lebensspanne weiblicher Mäuse mittleren Alters

Hier untersuchten Shahmirzadi und Kollegen die Wirkung von AKG (verabreicht in Form eines Calciumsalzes, CaAKG) auf die Gesundheit und Lebensdauer von Mäusen. Um den Zusammenhang zwischen Gesundheitsspanne und Lebensverlängerung bei Säugetieren zu untersuchen, führten sie eine Reihe klinisch relevanter Längsschnittmessungen durch.

Ihre Hauptergebnisse waren, dass eine mit CaAKG ergänzte Ernährung die Lebens- und Gesundheitsspanne sowohl weiblicher als auch männlicher Mäuse verlängert. Diese Effekte waren jedoch bei Frauen stärker ausgeprägt. Die mittlere Lebensspanne und das Überleben der Weibchen wurden seit Beginn der CaAKG-Fütterung deutlich verlängert. Obwohl die Verbesserung der Überlebensrate bei Männern in keiner Kohorte signifikant war, verlängerte sich die mittlere Lebenserwartung ab Beginn der Behandlung.

Bemerkenswert ist, dass die CaAKG-Gabe, die im Alter von 18 Monaten begann, starke Auswirkungen hatte. Dies ist wertvoll, da klinische Studien am Menschen wahrscheinlich in einem ähnlichen relativen Alter beginnen. Bei einer Übertragung auf den Menschen wäre dieser Effekt höchst wünschenswert, da er die Lebensspanne verlängert, aber noch wichtiger ist, die schwächende Phase des Funktionsverlusts und der Krankheitsbewältigung verkürzt.

Ihre Hauptergebnisse waren, dass eine mit CaAKG ergänzte Ernährung die Lebens- und Gesundheitsspanne sowohl weiblicher als auch männlicher Mäuse verlängert

Die Verringerung der Gebrechlichkeit ist dramatischer als die Verlängerung der Lebensspanne

Als nächstes testeten Shahmirzadi und Kollegen die Auswirkungen der CaAKG-Behandlung auf altersabhängige Merkmale. Die CaAKG-Behandlung verringerte die Schwere mehrerer altersabhängiger Merkmale bei Frauen erheblich, darunter Hautreizungen, Gangstörungen und Kyphose – eine bucklige Krümmung der Wirbelsäule. Bei Männern waren der Schweregrad des körperlichen Zustands, Hautreizungen, Gangstörungen, Augenausfluss, Kyphose und Tumoren verringert.

Sie untersuchten auch die körperliche Aktivität und die Gehfähigkeiten dieser Nagetiere. Interessanterweise waren trotz erhöhter Fortbewegung der Sauerstoffverbrauch, die Kohlendioxidproduktion und der Energieverbrauch in der mit CaAKG behandelten Gruppe deutlich niedriger. Nicht alle Funktionen wurden durch CaAKG verbessert. Beispielsweise erzielten Mäuse, denen CaAKG als Nahrungsergänzung verabreicht wurde, in einem Laufband-Erschöpfungstest keine bessere Leistung und zeigten keine Verbesserung der Herzfunktion, wie mithilfe der Echokardiographie festgestellt wurde. Wichtig ist jedoch, dass wir bei der CaAKG-Behandlung keine signifikanten nachteiligen Veränderungen feststellen konnten.

Alpha-Ketoglutarat hält chronische Entzündungen in Schach

Als nächstes untersuchten Shahmirzadi und Kollegen, wie sich AKG auf die Gesundheit und Langlebigkeit beider Mäusegeschlechter auswirkte. Sie beobachteten, dass AKG chronische Entzündungen reduziert und die Konzentration eines abgesonderten Moleküls namens IL-10 durch Immunzellen, sogenannte T-Zellen, weiblicher Mäuse induziert. Bemerkenswerterweise produzieren weibliche T-Zellen bei AKG-Behandlung deutlich mehr IL-10. Dieser Effekt sowie die Unterdrückung von Entzündungen und die verringerte Sterblichkeit waren geschlechtsspezifisch. Angesichts der entscheidenden Rolle von T-Zell-vermitteltem IL-10 bei chronischen Entzündungszuständen glauben die Forscher, dass die Induktion von IL-10 durch AKG-Behandlung ein potenzieller Mechanismus zur Unterdrückung chronischer Entzündungen bei Frauen ist.

Es ist besser, allgemein als sicher anerkannt zu werden, als dass es einem leid tut

„Die Studie ermöglichte es uns, Veränderungen im Gesundheitszustand zu dokumentieren, die im Laufe der Zeit stattfanden, einschließlich der Vorteile einer geringeren Gebrechlichkeit, einer geringeren Entzündung und einer erhöhten körperlichen Aktivität in der Calcium-Alpha-Ketoglutarat-Gruppe.“ sagte einer der leitenden Forscher der Studie, Brian Kennedy, Ph.D. „Obwohl die Studie an Tieren durchgeführt wurde, teilen Menschen eine Reihe wichtiger molekularer Alterungswege mit Mäusen und erleben viele der gleichen gesundheitlichen Herausforderungen, die mit dem Alter einhergehen“, fuhr er fort. „Wir sind der Ansicht, dass eine Nahrungsergänzung mit Calcium-Alpha-Ketoglutarat wichtige Elemente des menschlichen Alterns beeinflussen und die Lebensqualität der älteren Bevölkerung verbessern kann“, sagte Dr. Kennedy, Direktor des Zentrums für gesundes Altern der National University of Singapore.

Diese Studie weist einige Einschränkungen auf und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, wie sich AKG direkt auf die Langlebigkeit auswirkt. Während diese Ergebnisse eine erhöhte IL-10-Konzentration und eine verringerte systemische Entzündung als potenziellen Langlebigkeitsmechanismus durch AKG bei Weibchen belegen, fehlt dieser Wirkmechanismus bei männlichen Tieren. Außerdem waren die Forscher nicht in der Lage, kognitive Funktionen und Verhalten zu beurteilen. Es wurde bereits früher gezeigt, dass die endogenen AKG-Spiegel im Plasma bei Mäusen mit zunehmendem Alter abnehmen und eine orale Ergänzung von AKG die Spiegel wiederherstellen kann; Dies wurde in der aktuellen Studie jedoch nicht quantifiziert.

Da ihm jedoch von der FDA der GRAS-Status (Generally Recognized As Safe) zuerkannt wurde und die Sicherheit des Menschen gewährleistet ist, deuten diese Ergebnisse auf einen potenziell sicheren menschlichen Eingriff mit AKG hin, der sich auf wichtige Aspekte des Alterns auswirken und die Lebensqualität der älteren Bevölkerung verbessern kann .

Verweise:

Asadi Shahmirzadi A, Edgar D, Liao CY, Hsu YM, Lucanic M, Asadi Shahmirzadi A, Wiley CD, Gan G, Kim DE, Kasler HG, Kühnemann C, Kaplowitz B, Bhaumik D, Riley RR, Kennedy BK, Lithgow GJ. Alpha-Ketoglutarat, ein endogener Metabolit, verlängert die Lebensdauer und verringert die Morbidität bei alternden Mäusen. Zellmetabolismus 2020 1. September;32(3):447-456.e6. doi:10.1016/j.cmet.2020.08.004
 



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