Artikel zur Langlebigkeit

Kalorienrestriktion beim Menschen zeigt Regulator des Stoffwechsels, der Immunität und der Langlebigkeit

Kalorienrestriktion beim Menschen zeigt Regulator des Stoffwechsels, der Immunität und der Langlebigkeit

Während eine moderat reduzierte Nahrungsaufnahme, die nicht zu Mangelernährung führt (Kalorienrestriktion), positive Auswirkungen auf die Gesundheit und Lebensdauer von Labortieren hat, ist es nicht gerade einfach, die Kalorien um 40 % zu reduzieren. Darüber hinaus führt die Verlängerung der Lebensspanne durch eine 40-prozentige Kalorienrestriktion (CR) bei Nagetieren zu Kompromissen bei Wachstum, Fortpflanzung und Immunabwehr, die es schwierig machen, therapeutisch relevante CR-mimetische Ziele zu identifizieren. 

In ein Artikel veröffentlicht in Wissenschaftspadaro und Kollegen fanden heraus, dass 14 % CR bei Menschen über zwei Jahre hinweg eine verbesserte Thymusfunktion zeigten. Dieses Organ sitzt in der Brust zwischen den Lungen und produziert weiße Blutkörperchen (T-Lymphozyten), die Teil des Immunsystems sind und bei der Bekämpfung von Infektionen helfen. Darüber hinaus führte CR zu Veränderungen der Genaktivität im Fettgewebe (Fettgewebe), die an Signalwegen beteiligt sind, die die mitochondriale Bioenergetik, entzündungshemmende Reaktionen und Langlebigkeit regulieren. Insbesondere die Genaktivität des Plättchenaktivierungsfaktors Acetylhydrolase (PLA2G7) war bei Menschen, die einer Kalorienrestriktion unterzogen wurden, verringert, was darauf hindeutet, dass PLA2G7 einige positive Wirkungen von CR vermitteln könnte. Die Inaktivierung des PLA2G7-Gens bestätigte diese Vermutung bei Mäusen, was zu einer Verringerung der Entzündung und einer Verbesserung der Marker der Thymusfunktion und einiger Stoffwechselfunktionen bei alternden Mäusen führte.

„Diese Ergebnisse zeigen, dass PLA2G7 einer der Treiber für die Auswirkungen der Kalorienrestriktion ist.“ sagte leitender Autor Vishwa Deep Dixit, der auch Direktor des Yale Center for Research on Aging ist. „Die Identifizierung dieser Treiber hilft uns zu verstehen, wie das Stoffwechselsystem und das Immunsystem miteinander kommunizieren, was uns auf potenzielle Ziele hinweisen kann, die die Immunfunktion verbessern, Entzündungen reduzieren und möglicherweise sogar eine gesunde Lebensdauer verlängern können.“

Kalorienrestriktion von Mäusen und Männern

Eine CR-bedingte Verlängerung der Lebensdauer bei Nagetieren ist mit einer erhöhten Mortalität aufgrund viraler und parasitärer Infektionen, einschließlich Sepsis, verbunden. Zusätzlich zur Wirtsabwehr hilft das in jedem Organ vorhandene Immunsystem bei der Integration des Zellstoffwechsels, der Gewebereparatur und der Funktion. Daher kann die Identifizierung klinisch relevanter nützlicher Verbindungen, die CR nachahmen, eine Herausforderung sein. Darüber hinaus kann eine erzwungene extreme CR bei Tieren schwere Stressreaktionen hervorrufen, die das Immunsystem weiter schwächen können, indem sie zu einer Funktionsstörung der Thymusdrüse führen.

„Je älter wir werden, desto mehr spüren wir das Fehlen neuer T-Zellen, weil die verbleibenden T-Zellen nicht mehr so ​​gut im Kampf gegen neue Krankheitserreger sind“, sagte Dixit. „Das ist einer der Gründe, warum ältere Menschen einem höheren Krankheitsrisiko ausgesetzt sind.“

Um die Relevanz von CR für die menschliche Gesundheit zu untersuchen, führten Forscher die klinische Studie Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE) durch. Diese Studie wurde entwickelt, um die langfristigen Auswirkungen einer 2-jährigen moderaten CR auf die Physiologie, Alterungsbiomarker und Prädiktoren für die Gesundheitsspanne und Langlebigkeit bei gesunden Freiwilligen zu testen. Die CALERIE-Studie ergab, dass Menschen über einen Zeitraum von zwei Jahren eine nachhaltige CR von etwa 14 % erreichen. Dieses Maß an freiwilliger CR bei Menschen unter frei lebenden Bedingungen erreicht nicht die erzwungene Kalorienbeschränkung von 25 bis 40 % bei Labortieren und könnte einzigartige Mechanismen in Gang setzen.

„Es gibt so viele Debatten darüber, welche Art von Ernährung besser ist – wenig Kohlenhydrate oder Fett, mehr Protein, intermittierendes Fasten usw. – und ich denke, die Zeit wird zeigen, welche davon wichtig sind“, sagte Dixit. „Aber CALERIE ist eine sehr gut kontrollierte Studie, die eine einfache Kalorienreduzierung zeigt, und keine bestimmte Diät hat eine bemerkenswerte Wirkung in Bezug auf die Biologie und die Verschiebung des immunmetabolischen Zustands in eine Richtung, die der menschlichen Gesundheit dient.“ Aus Sicht der öffentlichen Gesundheit denke ich, dass es Hoffnung gibt.“

das in jedem Organ ansässige Immunsystem hilft bei der Integration des Zellstoffwechsels, der Gewebereparatur und der Funktion.

Thymusdrüse mit Kalorieneinschränkung herstellen

Die Alterung der Thymusdrüse geht der Alterung anderer Organe voraus. Dieser Prozess ist durch eine erhöhte Ansammlung von Thymuslipiden (Fett) und einen Verlust der Produktion von Immunzellen, sogenannten T-Zell-Lymphozyten, gekennzeichnet. Mäuse, die lebenslang 40 % CR erhalten, halten die Thymusproduktion von Lymphozyten (Lymphopoese) bis ins hohe Alter aufrecht und verfügen über eine vielfältige Vielfalt an T-Zell-Rezeptoren (TCR), wohingegen 14 % CR beim Menschen die Anzahl zirkulierender Lymphozyten und proinflammatorischer Zytokine im Blut reduzieren . 

„Denn wir wissen, dass chronische, geringgradige Entzündungen beim Menschen ein wesentlicher Auslöser vieler chronischer Krankheiten sind und sich daher negativ auf die Lebensdauer auswirken“, sagte Dixit. „Hier fragen wir: Welche Auswirkungen hat die Kalorienrestriktion auf das Immun- und Stoffwechselsystem und wenn sie tatsächlich von Vorteil ist, wie können wir die endogenen Signalwege nutzen, die ihre Auswirkungen beim Menschen nachahmen?“

Spadaro und Kollegen untersuchten die Thymusfunktion zu Studienbeginn und nach zwei Jahren anhaltender CR bei gesunden CALERIE-Teilnehmern mittleren Alters. Die über zwei Jahre aufrechterhaltene CR erhöhte die Thymusmasse und das Gesamtvolumen des Thymus bei den Studienteilnehmern signifikant. Die Teilnehmer mit unveränderter Ernährung zeigten keine signifikante Veränderung des Thymusvolumens vom Ausgangswert bis zum zweiten Jahr. Im Vergleich zum Ausgangswert erhöhte sich die Zahl der kürzlich ausgewanderten Thymus-T-Zellen bei der Mehrheit der Studienteilnehmer nach zwei Jahren CR signifikant. Diese Daten könnten darauf hindeuten, dass 14 % CR bei gesunden Menschen ein gewebeschützendes immunmetabolisches Programm aktivieren, das die Thymusfunktion verbessern kann, ohne das Transkriptom der CD4-T-Zellen zu verändern.

„Die Tatsache, dass [die Thymusdrüse] verjüngt werden kann, ist meiner Meinung nach verblüffend, da es nur sehr wenige Hinweise darauf gibt, dass dies beim Menschen geschieht“, sagte Dixit. „Dass das überhaupt möglich ist, ist sehr spannend.“

Fett bekämpfen mit Kalorienrestriktion

Eine Verringerung der Kalorienaufnahme führt zu einer Verringerung der Kohlenhydratverwertung (Glukose) und einer Umstellung auf einen fettbasierten Stoffwechsel. Dementsprechend kam es bei den Teilnehmern der CALERIE-Studie zu einer Reduzierung der Fettmasse. Angesichts der Tatsache, dass Fettgewebe auch ein residentes Immunsystem enthält, das Entzündungen kontrolliert, haben Spadaro und Kollegen den Einfluss von CR auf die Genaktivität in den Fettgewebebiopsien (Fettgewebe) gemessen. Im Vergleich zum Ausgangswert veränderte ein Jahr CR die Genaktivität im Fettgewebe, und dieser Unterschied blieb auch nach zwei Jahren CR bestehen. Die 20 am häufigsten hoch- und herunterregulierten Gene im menschlichen Fettgewebe nach 14 % CR identifizierten eine Genaktivität, die zuvor in Nagetierstudien nicht hervorgehoben wurde. Veränderungen der Genaktivität im Fettgewebe nach CR ähnelten denen, die nach einer bariatrischen Operation beobachtet wurden.

„Wir fanden nach einem Jahr bemerkenswerte Veränderungen in der Genaktivität des Fettgewebes, die bis zum zweiten Jahr anhielten“, sagte Dixit. „Dabei wurden einige Gene entdeckt, die an der Verlängerung des Lebens bei Tieren beteiligt sind, aber auch einzigartige Ziele, die eine Kalorienrestriktion nachahmen und die metabolische und entzündungshemmende Reaktion beim Menschen verbessern könnten.“

Wir fanden nach einem Jahr bemerkenswerte Veränderungen in der Genaktivität des Fettgewebes, die bis zum zweiten Jahr anhielten

PLA2G7, ein Vermittler der Vorteile einer Kalorienrestriktion 

Da bekannt ist, dass CR Entzündungen senkt, untersuchten Spadaro und Kollegen den Einfluss von CR auf die Genaktivität in den primären Immunzellen der Entzündungsreaktion, den myeloischen Zellen. Mehrere entzündungsfördernde Gene und viele Gene unbekannter Funktion in myeloischen Zellen wurden nach CR spezifisch gehemmt, und es gab eine Überlappung mit den sechs wichtigsten Genen, die sowohl nach einem als auch nach zwei Jahren der CR gehemmt waren. Ein solches Gen war PLA2G7, das von Immunzellen, sogenannten Makrophagen, abgesondert wird, die Krankheitserreger auffressen und für Entzündungen wichtige Verbindungen abbauen.

Um zu testen, ob der Abbau von PLA2G7 die Entzündung beeinflusst, haben Spadaro und Kollegen das PLA2G7-Gen in Mäusen, insbesondere in Makrophagen, gelöscht. Die Mäuse, denen PLA2G7 fehlte, waren teilweise vor Lebersteatose (Narbenbildung) sowie Gewichtszunahme und erhöhter Fettmasse geschützt, wenn sie eine fettreiche Diät erhielten. Die verringerte Gewichtszunahme bei Mäusen mit Pla2g7-Mangel ging mit einem erhöhten Energieverbrauch und Fettstoffwechsel einher.

„Wir fanden heraus, dass die Reduzierung von PLA2G7 bei Mäusen ähnliche Vorteile mit sich brachte wie bei der Kalorieneinschränkung beim Menschen“, sagte Olga Spadaro, ehemalige Wissenschaftlerin an der Yale School of Medicine und Hauptautorin der Studie. Insbesondere waren die Thymusdrüsen dieser Mäuse länger funktionsfähig, die Mäuse waren vor einer ernährungsbedingten Gewichtszunahme geschützt und sie waren vor altersbedingten Entzündungen geschützt.

Die Daten aus dieser Humanstudie sind auch im Hinblick auf Kontroversen relevant, die sich aus Tierstudien ergaben, in denen die Auswirkungen von CR auf Gesundheit und Entzündungen in Frage gestellt wurden. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass eine anhaltende CR beim Menschen ein zentrales Genaktivitätsprogramm aktiviert, das die Immunfunktion fördert, Entzündungen reduziert und PLA2G7 als einen der potenziellen Mechanismen zur Nachahmung der positiven Wirkungen von CR offenbart.

„Spadaro et al. liefern neue Einblicke in die Biologie von PLA2G7 und seine wichtige Rolle bei der immunmetabolischen Regulation und systemischen Homöostase“, schreiben Timothy Rhoads und Rozalyn Anderson in einer verwandten Perspektive. „Diese Arbeit ist ein gutes Beispiel dafür, was erreicht werden kann, wenn man sich auf die Mechanismen konzentriert, die den positiven Auswirkungen von CR zugrunde liegen.“

Verweise:

Spadaro O, Youm Y, Shchukina I, et al. Kalorienrestriktion beim Menschen zeigt immunmetabolische Regulatoren der Gesundheitsspanne. Wissenschaft. 2022;375(6581):671-677. doi:10.1126/science.abg7292



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