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Zelluläre Seneszenz und kognitiver Verfall: Wie die Beseitigung zombieähnlicher Zellen zu einem gesünderen Gehirn führt

Zelluläre Seneszenz und kognitiver Verfall: Wie die Beseitigung zombieähnlicher Zellen zu einem gesünderen Gehirn führt

Viele Menschen gehen davon aus, dass Vergesslichkeit oder Gedächtnisverlust mit zunehmendem Alter einhergehen – aber muss das so sein? Angesichts der ständig steigenden Prävalenz kognitiver Erkrankungen, die von leichtem Gedächtnisverlust bis hin zu schweren Formen der Demenz reichen, hoffen Forscher und Patienten gleichermaßen, neue sichere und wirksame Behandlungen zu finden, um diese altersbedingte Verschlechterung des Gehirns umzukehren oder zu verhindern. Veröffentlicht in Alternde Zelle, eine aktuelle Studie der Mayo Clinic, untermauert den Beweis dafür, dass eine solche Behandlung bald in Sicht sein könnte.

The Walking Dead: Wie Zombiezellen zum Altern beitragen

In dieser Studie untersuchten Ogrodnik und Kollegen, wie die Eliminierung alternder Zellen aus dem Körper eine Rolle dabei spielt, die Alterung des Gehirns zu verlangsamen oder umzukehren. Vereinfacht ausgedrückt spricht man von Seneszenz, wenn Zellen aufhören, sich zu teilen, und ihre Funktion verlieren. Dieser irreversible Wachstumsstopp tritt mit zunehmendem Alter oder als Reaktion auf verschiedene Stressfaktoren auf, darunter Entzündungen und die Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies – instabile Verbindungen, die oxidativen Stress verursachen und Zellen und DNA schädigen.

Ein weiterer Faktor, der bei der Seneszenz von Zellen eine Rolle spielt, ist die Telomerlänge. Telomere kann man sich wie die Plastikhülle vorstellen, die die Spitze eines Schnürsenkels schützt, da diese sich wiederholenden DNA-Stränge die Enden unserer Chromosomen „verschließen“. Diese Endkappen schützen die kritischen genetischen Informationen im Chromosom vor Schäden und Funktionsstörungen. Telomere und Zellalterung gehen relativ Hand in Hand, da sich die Telomere mit jeder Zellteilung verkürzen. Wenn eine Zelle das Ende ihres Telomers erreicht, kann sie sich nicht mehr vermehren und gilt als seneszierend.

Diese alternden Zellen verlieren zwar ihre Funktion, sterben jedoch nicht ab. Anstatt den routinemäßigen und programmierten Zelltod namens Apoptose zu durchlaufen, verfallen seneszierende Zellen in einen „zombieähnlichen“ Zustand, der benachbarte Gewebe und Zellen schädigt. Dieser Schaden entsteht durch ein Merkmal namens Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP), der eine Kaskade destruktiver Verbindungen absondert, darunter Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren. Daher geht man davon aus, dass die mit der Zellalterung einhergehenden Entzündungen und Schäden zu altersbedingten Funktionsstörungen von Gewebe und Organen sowie verschiedenen chronischen altersbedingten Krankheiten beitragen. 

telomere sind Endkappen, die die kritischen genetischen Informationen im Chromosom vor Schäden und Funktionsstörungen schützen
Telomere sind Endkappen, die die kritischen genetischen Informationen im Chromosom vor Schäden und Funktionsstörungen schützen.

Seneszenz und kognitiver Verfall: ein Henne-oder-Ei-Szenario

Während alle Organe von einer Ansammlung alternder Zellen betroffen sein können, ist das Gehirn besonders anfällig für die Schäden, die durch diese zombieähnlichen Zellen und die damit verbundenen entzündlichen Sekrete verursacht werden. Frühere Forschung hat herausgefunden, dass die Beseitigung alternder Zellen bei Mäusen verschiedene neurologische Erkrankungen verbessert, darunter die Alzheimer- und Parkinson-Krankheit sowie Multiple Sklerose. Allerdings wissen wir noch nicht genau, was zuerst da war: Verursacht die Ansammlung alternder Zellen neurodegenerative Erkrankungen oder führen neurodegenerative Erkrankungen zu einer erhöhten Zellalterung? 

Ogrodnik und Kollegen wollten die Antwort auf diese Henne-oder-Ei-Frage mithilfe verschiedener Senolytika finden – Verbindungen, die alternde Zellen aus dem Körper entfernen können. Sie verfolgten zwei unterschiedliche Ansätze: Sie verwendeten entweder das alleinige Medikament AP20187 („AP“) oder einen senolytischen Cocktail, der allgemein als DQ bezeichnet wird und eine Kombination aus dem Chemotherapeutikum Dasatinib und ist quercetin (eine antioxidative Verbindung, die in vielen Obst- und Gemüsesorten vorkommt).

Während DQ ein unspezifisches Senolytikum ohne einzelnes Ziel ist, zielt AP explizit auf Zellen mit hoher Aktivierung ab p16Ink4a (S. 16). Dieses Protein reichert sich mit zunehmendem Alter in Zellen an und gilt als Biomarker für Seneszenz. In dieser Studie prognostizierte das Forschungsteam, dass die Verwendung der unspezifischen Kombination von Senolytika bei der Beseitigung seneszenter Zellen wirksamer sein würde als die gezielte Behandlung eines einzelnen Signalwegs, da nicht alle seneszenten Zellen durch hohe p16-Werte gekennzeichnet sind. 

Ein Blick in die Gehirne alter Mäuse

Obwohl bekannt ist, dass sich alternde Zellen mit zunehmendem Alter im Gehirn ansammeln, konnten Forscher noch nicht genau bestimmen, welche Arten von Gehirnzellen von diesem Prozess am stärksten betroffen sind. Um dies zu klären, verglichen Ogrodnik und Kollegen zunächst die Zellen und Proteine, aus denen der Hippocampus besteht – der Bereich des Gehirns, der für Lernen und Gedächtnisbildung verantwortlich ist – zwischen jungen, 4 Monate alten Mäusen und 24 Monate alten Mäusen (ungefähr). stellt Menschen in ihren 70ern dar). 

Das Forschungsteam der Mayo Clinic stellte fest, dass die alten Mäuse einen signifikant erhöhten p16-Spiegel in nicht-neuronalen Zellen, sogenannten Mikroglia- und Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs), aufwiesen. Mikrogliazellen leiten die Immunantwort im Zentralnervensystem (ZNS), während OPCs das Wachstum der Schutzhülle auf Nervenfasern namens Myelin unterstützen. Bei den älteren Mäusen kam es auch zu einer erhöhten Aktivierung und Zellkörpergröße ihrer Mikroglia, was bei Entzündungen und Alterung auftritt. Während Mikroglia essentielle Zellen des ZNS sind, ist ihre Überaktivierung schädlich für die Gesundheit des Gehirns und trägt zu neurodegenerativen Erkrankungen bei.

Die gealterten Hippocampi wiesen auch deutlich erhöhte Werte entzündungsfördernder Verbindungen, sogenannter Zytokine, auf, darunter eines namens Interleukin-1ɑ (IL-1ɑ), einem Aktivator von SASP. Eine Reduzierung des IL-1ɑ-Spiegels könnte möglicherweise die entzündliche Sekretion alternder Zellen verlangsamen oder verhindern. Schließlich wiesen ältere Mäuse erhöhte Mengen an Immunzellen, sogenannten T-Zellen, auf, die das Gehirn infiltrierten. Ähnlich wie Mikroglia sind T-Zellen nützlich und lebenswichtig. Sie werden jedoch mit Neurodegeneration in Verbindung gebracht, wenn sie das Gehirn durchdringen, da SASP diese Zellen rekrutiert, und sie können zu seneszenzassoziierten T-Zellen werden, die Entzündungen fördern.

Überaktive Mikroglia schadet der Gehirngesundheit und trägt zu neurodegenerativen Erkrankungen bei.
Überaktive Mikroglia sind schädlich für die Gesundheit des Gehirns und tragen zu neurodegenerativen Erkrankungen bei.

Die hirnfördernden Vorteile von Senolytika

Trotz all dieser schädlichen altersbedingten Gehirnveränderungen konnten senolytische Therapien den größten Teil des Schadens mildern. In einem zweiten Experiment verabreichten die Forscher zwei Monate lang intermittierend entweder AP oder DQ an junge, 4 Monate alte Mäuse und 25 bis 29 Monate alte Mäuse. Obwohl nur AP spezifisch auf p16 abzielt, führten sowohl die AP- als auch die DQ-Behandlung zu einer signifikanten Verringerung der Mikroglia-p16-Spiegel, was wiederum die Mikroglia-Überaktivierung und die SASP-Aktivität verringerte. Darüber hinaus linderte die DQ-Behandlung die T-Zell-Infiltration im Hippocampus und die hohe IL-1ɑ-Aktivität, die bei den älteren Mäusen beobachtet wurde, wodurch die SASP-Signalwege weiter reduziert wurden.

Diese Umkehrung der Alterungsmarker des Gehirns führte auch zu einer Verbesserung der Wahrnehmung und des räumlichen Gedächtnisses – der Fähigkeit, sich daran zu erinnern, wo sich ein Objekt im Verhältnis zu einem anderen befindet. Die zweimonatige Behandlung mit AP oder DQ schwächte den mit zunehmendem Alter beobachteten kognitiven Rückgang deutlich ab. Dies wurde mit dem Stone T-Labyrinth gemessen, einem Test, der auf dem Navigationssystem des Gehirns beruht, um aus seichtem Wasser zu entkommen. 

Nach der AP- oder DQ-Behandlung zeigten die älteren Mäuse eine signifikante Verringerung der Fehleranzahl im Labyrinth, obwohl die Zeit zur Erledigung der Aufgabe unverändert blieb. Da die senolytische Behandlung den altersbedingten kognitiven Rückgang linderte und die Mäuse vor der Entwicklung der Demenz übermäßige Seneszenzmarker aufwiesen, untermauern diese Ergebnisse den Beweis, dass eine Ansammlung seneszenter Zellen zu neurodegenerativen Erkrankungen beiträgt und nicht umgekehrt. „Unsere Beobachtungen liefern Hinweise darauf, dass die Beseitigung alternder Zellen eine vielversprechende Strategie zur Verjüngung des alternden Gehirns sein könnte“, schlagen die Autoren vor.

Kann DQ beim Menschen wirken?

Während die Ergebnisse dieser senolytischen Behandlungen bei Mäusen vielversprechend sind, liegen nur begrenzte Daten zur Verwendung von DQ zur Beseitigung seneszenter Zellen beim Menschen vor, geschweige denn zur Verbesserung kognitiver Beeinträchtigungen. Eins kleine klinische Studie untersuchten die Auswirkungen einer intermittierenden und kurzfristigen DQ-Behandlung bei 14 Patienten mit der äußerst tödlichen Lungenerkrankung idiopathische Lungenfibrose (IPF). Obwohl DQ einige leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen hervorrief, darunter Husten, Kurzatmigkeit, Magen-Darm-Beschwerden und Sodbrennen, verbesserte die senolytische Behandlung mehrere Marker der körperlichen Funktion, die sich bei IPF-Patienten zunehmend verschlechtert. „Unsere Daten liefern einen Wirksamkeitsnachweis dafür, dass senolytische Interventionen ein potenzieller therapeutischer Weg zur Linderung altersbedingter kognitiver Beeinträchtigungen sind“, schlussfolgerten die Autoren.

Auch wenn das geringe Risiko und der hohe Nutzen dieser speziellen Studie ermutigend sind, sind weitere klinische Studien mit Menschen mit unterschiedlichen Krankheiten – oder natürlich gealterten Menschen – erforderlich, um ihre Sicherheit und Wirksamkeit vollständig zu bewerten. Darüber hinaus hat die natürliche Verbindung Quercetin zwar in Tierversuchen ein gehirnsteigerndes Potenzial gezeigt, Humanstudien weisen jedoch nicht immer dieselben Vorteile auf. Diese Diskrepanz könnte darauf zurückzuführen sein, dass Quercetin nur eine geringe Absorption im Darm aufweist und die hochselektive Blut-Hirn-Schranke, die das Blut vom ZNS trennt, möglicherweise nicht vollständig durchdringt.

Die alleinige Einnahme von Quercetin würde also wahrscheinlich nicht die gleichen kognitiven Vorteile bringen, die in dieser Tierstudie beobachtet wurden – die Kombination beider ist notwendig. Obwohl beide Verbindungen von der FDA zugelassen sind, ist Dasatinib derzeit nur auf Rezept für Chemotherapie-Behandlungen auf dem Markt; Nicht jeder kann es in den Vereinigten Staaten kaufen. Derzeit ist Dairy Queen der einzige DQ, den Sie in einem Geschäft kaufen können. 


Verweise:

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