Artikel zur Langlebigkeit

Die Beseitigung alter Vorläuferzellen im Gehirn ebnet den Weg für neue Neuronen

Die Beseitigung alter Vorläuferzellen im Gehirn ebnet den Weg für neue Neuronen

Unser Gehirn verfällt mit zunehmendem Alter, teilweise weil Zellen altern, ein Phänomen des Wachstums und des Replikationsstillstands. Welche Gehirnzellen jedoch in alternde Stille verfallen und das Absterben der Erkenntnis vorantreiben, muss noch vollständig geklärt werden.

Neu forschung vom Hospital for Sick Children in Toronto zeigt, dass seneszierende neurale Vorläuferzellen (NPCs), Knotenpunkte von Zellen, die bis weit ins Erwachsenenalter hinein neue Neuronen (Neurogenese) erzeugen, sich mit zunehmendem Alter im Gehirn ansammeln. Wenn Mäuse das mittlere Alter erreichen, wird ein beträchtlicher Teil der NPCs seneszent, wodurch sie für die Generierung neuer Neuronen nicht mehr zur Verfügung stehen und gleichzeitig die Neurogenese ihrer nicht alternden Nachbarn negativ beeinflusst werden. Veröffentlicht in Stammzellenberichtediese Studie zeigte, dass die Eliminierung dieser seneszenten NPCs zu einem schnellen Anstieg der auf nicht seneszenten NPCs basierenden Generation neuer Neuronen führte und bei Mäusen mittleren Alters langfristige Auswirkungen hatte, wie z. B. Verbesserungen kognitiver Funktionen wie Gedächtnis und Lernen.

„Unsere Ergebnisse untermauern zusätzlich die Annahme, dass übermäßige Seneszenz ein treibender Faktor für das Altern ist und dass selbst eine spätere Reduktion dieser Zellen die Funktion der Stammzellnische verjüngen und wiederherstellen kann.“ sagt leitender Autor David Kaplan vom Hospital for Sick Children (SickKids) in Toronto, Kanada. „Darüber hinaus identifizieren sie Stammzellen als wichtiges zelluläres Ziel, was möglicherweise die weitreichenden Auswirkungen alternder Zellen auf den Gewebeschwund erklärt.“

Das Gehirn erwachsener Säugetiere erzeugt neue Neuronen … bis dies nicht mehr der Fall ist

Das erwachsene menschliche Gehirn enthält Milliarden von Zellen, die aus einer ständig wachsenden Liste von Zelltypen bestehen. Im Zentrum dieser Diversifizierung stehen neurale Stamm- und Vorläuferzellen, die neue Neuronen erzeugen. Diese Zellen sind nicht nur wichtig für das Wachstum des Gehirns während der Entwicklung, sondern auch entscheidend für die Aufrechterhaltung verschiedener kognitiver Funktionen bis weit ins Leben hinein.

NPCs befinden sich in zwei Hauptregionen tief im Gehirn von Säugetieren, dem Hippocampus und den Seitenventrikeln. Die NPCs im Hippocampus stellen Neuronen her, die für die Gedächtnisbildung und -konsolidierung notwendig sind. Im Gegensatz dazu bilden die ventrikulären NPCs Riechkolbenneuronen, die zur Geruchsunterscheidung und zum olfaktorischen Lernen beitragen.

Doch die Fähigkeit von NPCs, zur Neurogenese beizutragen, scheint mit zunehmendem Alter nachzulassen. Beispielsweise nimmt die Hippocampus-Neurogenese mit zunehmendem Alter rapide ab, was mit einer verminderten Stammzellaktivität und einer verminderten Hippocampus-abhängigen kognitiven Funktionen wie Lernen und Gedächtnis einhergeht. Obwohl mehrere Mechanismen für diesen altersbedingten Rückgang der Neurogenese verantwortlich sind, sind die zugrunde liegenden Ursachen unklar.

Mit zunehmendem Alter reichern sich seneszierende neurale Vorläuferzellen an

Mit zunehmendem Alter reichern sich seneszierende neurale Vorläuferzellen an

In dieser Studie zeigten Dr. Kaplan und seine Kollegen, dass das Altern zwei unterschiedliche Auswirkungen auf Hippocampus-NPCs bei Mäusen hat. Erstens nimmt die Verbreitung von NPCs ab, was teilweise wahrscheinlich auf eine zunehmende Seneszenz zurückzuführen ist. Zweitens waren die nicht seneszenten NPCs, die im Alter von einem Jahr verblieben waren, nicht mehr in der Lage, sich zu replizieren und Neuronen zu bilden. Darüber hinaus scheinen diese seneszenten NPCs durch die Blockierung der Neurogenese die Wahrnehmung im Zusammenhang mit Lernen und Gedächtnis zu stören.

„Stammzellen halten ein Leben lang und sind wie wir den Folgen des Alterns, Umwelteinflüssen und dem Verfall der Maschinerie ausgesetzt, die es ihnen ermöglicht, optimal zu funktionieren“, erklärt Kaplan. „Um zu überleben, verfallen viele Stammzellen in einen ruhenden, nicht reagierenden und inaktiven Zustand. Unser Ziel war es, diese ruhenden Zellen aufzuwecken und sie dadurch in die Lage zu versetzen, ihre biologischen Funktionen auszuführen, die Lernen, Gedächtnis und Gehirnreparatur erleichtern.“

Was die in Toronto ansässigen Forscher jedoch herausfanden, war, dass sie die alternden NPCs auslöschen mussten, um einige der NPCs aufzuwecken. Als das Forschungsteam des Hospital for Sick Children ein Medikament namens ABT-263 einsetzte, das speziell auf seneszente Zellen zur Eliminierung abzielt, beobachteten sie einen schnellen Anstieg der NPC-Replikation und Neurogenese. Mit nur einer Anwendung von ABT-263 konnten Kaplan und Kollegen die NPC-Proliferation nach 5 Tagen stimulieren.

Dieser scharfe Ausbruch der Neurogenese hatte bei Mäusen mittleren Alters langfristige Auswirkungen und führte zu einer Verbesserung der Kognition. Insbesondere einen Monat nach der Behandlung mit ABT-263 stieg die Anzahl der im Erwachsenenalter geborenen Hippocampus-Neuronen an und das Hippocampus-abhängige räumliche Gedächtnis wurde verbessert.

„Wenn wir die Nachbarschaft verbessern, indem wir schädliche Zellen in der Stammzellnische entfernen, beginnen wir, die ruhenden Stammzellen zu mobilisieren und aufzuwecken, sodass sie neue Neuronen für räumliches Lernen und Gedächtnis erzeugen können“, sagt Kaplan. „Wir glauben, dass es die von uns entfernten seneszenten Stammzellen sind, die für die Verbesserung der Funktion der normalen nicht alternden Stammzellen in der Nische verantwortlich sind.“

Eine verbleibende Frage ist, ob allein die Reduzierung der Anzahl alternder Stammzellen die normale Stammzellfunktion und -kognition verbessert oder ob die Entfernung anderer alternder Zelltypen ebenfalls wichtig ist. Während diese Erkrankungen spezifischer für die Entfernung seneszenter Stammzellen sind, ist es wahrscheinlich, dass Behandlungen, die die Menge aller schädlichen seneszenten Zellen im Gehirn reduzieren, die besten Ergebnisse erzielen.

Verweise:

Fatt MP, Tran LM, Vetere G, et al. Wiederherstellung der neuronalen Vorläuferfunktion des Hippocampus durch Ablation alternder Zellen in der alternden Stammzellnische. Stammzellenberichte. 2021;S2213-6711(21)00649-4. doi:10.1016/j.stemcr.2021.12.010



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