Artikel zur Langlebigkeit

Wie das „Everstanding Youth“-Protein NANOG das Altern in Muskelzellen bekämpft

Wie das „Everstanding Youth“-Protein NANOG das Altern in Muskelzellen bekämpft

Von Fabeln über den Jungbrunnen bis hin zu magischen Geschichten über Steine, die ihrem Besitzer Unsterblichkeit verleihen – die Menschen sind seit Jahrtausenden davon fasziniert, die Jugend zu bewahren und dem Altern vorzubeugen. Eine weniger erzählte Geschichte handelt vom Land Tír Na nÓg, einem alten irischen Mythos, der von einem paradiesischen, übernatürlichen Reich ewiger Jugend, Schönheit und Gesundheit handelt.  

Mit diesem jugendlichen Ideal vor Augen konzentrierten sich Forscher der University at Buffalo in New York auf die Anti-Aging-Wirkung des Proteins NANOG, benannt nach dieser berühmten keltischen Folklore, in gealterten Skelettmuskelzellen. In der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte, Shahini und Kollegen fanden heraus, dass die Steigerung der NANOG-Aktivität mehrere Zeichen des Alterns umkehrt und die Regeneration von Muskelzellen fördert. Obwohl es nicht ganz zu ewiger Jugend und Unsterblichkeit führt, gibt diese Forschung Hoffnung für ein Drittel der Erwachsenen über 60, die unter dem oft schwächenden Verlust von Muskelmasse leiden, der als Sarkopenie bekannt ist.  

Seneszenz, Sarkopenie und Skelettmuskulatur

Bereits im Alter von 30 Jahren nimmt unsere Skelettmuskelmasse und -kraft zunehmend ab, wobei 80-Jährige häufig 50 % oder mehr der Muskeln verlieren, die sie in jungen Jahren hatten. Dieser drastische Rückgang der Muskelmenge und -kapazität bei älteren Erwachsenen führt zu einer Verschlechterung der Lebensqualität und Unabhängigkeit mit einem erhöhten Risiko für Gebrechlichkeit, Stürze, Frakturen und Mortalität. 

Obwohl beim sarkopenischen Muskelschwund viele Faktoren eine Rolle spielen, geht eine Theorie davon aus, dass sich alternde Zellen ansammeln – dysfunktionale zombieähnliche Zellen, die nicht mehr wachsen und sich teilen, sondern im Körper verbleiben und eine Spur entzündlicher Zelltrümmer hinterlassen. Forscher wie Shahini und Kollegen glauben, dass eine erhöhte Alterung der Muskelzellen die Regenerationsfähigkeit der Muskeln beeinträchtigt und Sarkopenie und andere altersbedingte Störungen verursacht.

Die an der Muskelregeneration beteiligten primären Zellen sind myogene Vorläuferzellen – auch Myoblasten genannt – die zu Muskelzellen heranwachsen und reifen und beschädigte Muskelfasern regenerieren können. Allerdings nehmen sowohl die Quantität als auch die Regenerationsqualität dieser Zellen mit zunehmendem Alter ab, was wahrscheinlich teilweise auf eine zunehmende Seneszenz zurückzuführen ist. 

Da die Regeneration der Skelettmuskulatur von der Aktivierung dieser myogenen Vorläuferzellen abhängt, suchen Forscher nach einfachen Möglichkeiten, ihre Aktivierung auch im Alter weiter zu fördern. Andere Forschungen befassten sich mit der Umprogrammierung alternder Zellen in unreife Stammzellen, die sich wiederum zu reifen Zellen entwickeln können; Dieser Prozess birgt jedoch das Risiko, dass das Tumorwachstum zunimmt. Stattdessen untersuchte dieses Forschungsteam steigende NANOG-Werte vorherige Studien fanden heraus, dass die Steigerung der Aktivität dieses „ewigen Jugend“-Proteins mehrere Zellfunktionen wiederherstellte, die mit zunehmendem Alter abnehmen, einschließlich verringertem Wachstum und Reifung von Zellen.  

Seneszenz, Sarkopenie und Skelettmuskulatur

Vermehrung reifer Muskelzellen

In einer Reihe von Experimenten begannen Shahini und Kollegen damit, den NANOG-Spiegel in seneszenten menschlichen Myoblasten zu erhöhen – den Vorläuferzellen, die zu Muskelzellen namens Myozyten heranreifen. Sie fanden heraus, dass diese Fülle an NANOG die Gesamtzellzahl erhöhte und die Zeit verkürzte, die zur Verdoppelung der Zellpopulation benötigt wurde. Bemerkenswert ist, dass das Zellwachstum nach dreiwöchiger Steigerung der NANOG-Aktivität ein Plateau erreichte, was darauf hindeutet, dass diese Methode nicht zu dem potenziellen Tumorwachstum führen würde, das mit einer unbegrenzten Zellproliferation einhergeht. Insgesamt deuten diese Ergebnisse auf die Fähigkeit von NANOG hin, die Seneszenz umzukehren – zumindest in diesem zellbasierten Experiment. 

Dieser Anstieg der NANOG-Aktivität senkte auch die Werte eines häufigen Markers für zelluläre Seneszenz. Darüber hinaus stellte es mehrere durch Alterung beeinträchtigte Gene und Signalwege wieder her, darunter solche im Zusammenhang mit der DNA-Reparatur, dem Zellwachstum und der Zellteilung sowie der Proteinstabilität. Darüber hinaus förderte der Anstieg des NANOG-Spiegels auch die Autophagie – die Art und Weise, wie unser Körper beschädigte oder dysfunktionale Zellen und Zellteile recycelt und entfernt – und verbesserte die Gesundheit und Funktion der Energiekraftwerke unserer Zellen, der Mitochondrien.  

Von Männern zu Mäusen

Als nächstes untersuchten sie die Auswirkungen einer erhöhten NANOG-Aktivität im Skelettmuskel vorzeitig gealterter Mäuse, die Anzeichen von Seneszenz und Alterung zeigten. Obwohl diese Mäuse nicht älter waren, ist dieser Maustyp ein gut akzeptiertes Tiermodell für die Untersuchung von Alterungs- und Anti-Aging-Therapien. Nachdem die NANOG-Aktivität gesteigert wurde, zeigten die isolierten Myoblasten dieser Mäuse eine deutlich geringere Inzidenz von DNA-Schäden, mit wiederhergestellter Mitochondrienfunktion und erhöhtem ATP (Energie) in den Zellen. Dies deutet darauf hin, dass eine Erhöhung des NANOG-Spiegels in den Skelettmuskelzellen vorzeitig gealterter Mäuse – und wahrscheinlich auch normal gealterter Mäuse – eine vorteilhafte Möglichkeit sein könnte, die Auswirkungen der Zellalterung zu bekämpfen.

Schließlich untersuchten Shahini und Kollegen, wie sich die lokale Aktivierung von NANOG in den Muskeln der unteren Extremitäten der Mäuse auf das Zellwachstum auswirkte. Sie fanden heraus, dass die Steigerung von NANOG die Anzahl der seneszenten Myoblasten deutlich verringerte und gleichzeitig die Anzahl der regulären, funktionsfähigen Myoblasten erhöhte. Bemerkenswert ist, dass der NANOG-exprimierende Muskel auch hohe Mengen eines bestimmten Typs von Faserprotein aufwies, das an Muskelkontraktionen beteiligt ist, was auf Anzeichen für die Bildung neuer Muskelfasern schließen lässt. 

ewige Jugend

Eine Zukunft der Tír Na nÓg-ähnlichen ewigen Jugend?

Mit dieser Arbeit liefern Shahini und Kollegen Hinweise auf eine alternative Möglichkeit, die Seneszenz in Myoblasten umzukehren, ohne die Zellen zunächst in unreife Versionen umprogrammieren zu müssen. Da die Erhöhung des NANOG-Spiegels in diesen Menschen- und Mausmodellen die Marker der altersbedingten Seneszenz verringerte und die allgemeine Zell- und Mitochondriengesundheit verbesserte, macht dieses nach dem mythischen Land der ewigen Jugend benannte Protein seinem Namen alle Ehre – zumindest in der Skelettmuskulatur.

Ein besseres Verständnis von NANOG und seinem Verhalten bei jungen und alten Menschen könnte ein entscheidender Schritt bei der Entdeckung neuer Wege zur Bekämpfung des Alterns und der damit verbundenen Symptome wie Sarkopenie sein. Als korrespondierender Autor der Studie ist Stelios T. Andreadis, Ph.D., schließt„Unsere Arbeit konzentriert sich auf das Verständnis der Wirkungsmechanismen von NANOG in der Hoffnung, arzneimittelfähige Ziele in Signal- oder Stoffwechselnetzwerken zu entdecken, die die Anti-Aging-Wirkung von NANOG nachahmen.“ Letztendlich könnte die Arbeit zu neuen Behandlungen oder Therapien führen, die dabei helfen, die Zellalterung umzukehren und den vielen Menschen zu helfen, die an altersbedingten Störungen leiden.“

Verweise: 

Mistriotis P, Bajpai VK, Wang X, et al. NANOG kehrt das myogene Differenzierungspotenzial seneszierender Stammzellen um, indem es die ACTIN-Filamentorganisation und die SRF-abhängige Genexpression wiederherstellt. Stammzellen. 2017;35(1):207-221. doi:10.1002/stem.2452

Shahini A, Rajabian N, Choudhury D, et al. Verbesserung der Merkmale der zellulären Seneszenz in myogenen Vorläufern der Skelettmuskulatur in vitro und in vivo. Sci Adv. 2021;7(36):eabe5671. doi:10.1126/sciadv.abe5671



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