Artikel zur Langlebigkeit

Ist Sirtuin-6 der Jungbrunnen? Neue Studie zeigt, dass dieses „Langlebigkeitsgen“ die Lebensdauer verlängert, den Stoffwechsel ankurbelt und Gebrechlichkeit bei älteren Mäusen bekämpft

Ist Sirtuin-6 der Jungbrunnen? Neue Studie zeigt, dass dieses „Langlebigkeitsgen“ die Lebensdauer verlängert, den Stoffwechsel ankurbelt und Gebrechlichkeit bei älteren Mäusen bekämpft

Der Alterungsprozess bringt viele schädliche Veränderungen im Körper mit sich, sowohl im Inneren als auch im Äußeren. Eine solche Störung betrifft unseren Stoffwechsel, was zu einer eingeschränkten Stoffwechselflexibilität und einer verringerten Gesamtenergieproduktion führt. Wir haben jedoch noch nicht genau herausgefunden, warum wir mit zunehmendem Alter unser Energiegleichgewicht verlieren – und wie wir das beheben können.

Viele Forscher haben sich auf eine Familie von Genen namens Sirtuine konzentriert, weil sie eine wichtige Rolle für die Zellgesundheit, Alterung und Langlebigkeit spielen. Bisher war jedoch nicht bekannt, wie genau sich die Sirtuine auf Stoffwechselprozesse bei alternden Menschen und Tieren auswirken und ob wir sie manipulieren können, um die Lebenserwartung zu verlängern und die Gesundheit zu verbessern. 

In einer im Mai 2021 veröffentlichten Studie Natur Kommunikatzeionsuntersuchte ein Forschungsteam der Bar-Ilan-Universität in Israel die Auswirkungen einer Erhöhung der Aktivität zweier dieser „Langlebigkeitsgene“ – Sirtuin-1 (SIRT1) oder Sirtuin-6 (SIRT6) – auf den Stoffwechsel und die Lebensdauer in einer Gruppe von alten Mäusen. Obwohl SIRT1 in der Gesundheits- und Langlebigkeitsforschung normalerweise mehr Aufmerksamkeit erhält, zeigt diese Studie, dass SIRT6 möglicherweise der wirksamere Lebensverlängerer ist und die Lebenserwartung um fast 30 % steigert, wenn Mäuse das Protein überexprimieren – was bedeutet, dass sie eine erhöhte Aktivität und einen höheren Spiegel davon aufweisen.

Wie Sirtuin-6 zu einer verlängerten Lebensdauer führt 

Die sieben Mitglieder der Sirtuinfamilie (SIRT1-SIRT7) sind unter anderem maßgeblich an der DNA-Reparatur, der Funktion von Energieerzeugungszentren in Zellen (Mitochondrien), der Kontrolle von Entzündungen und der Erzeugung von Zellenergie (ATP) beteiligt. Insbesondere sind Sirtuine auf NAD+ (Nikotinamidadenindinukleotid) angewiesen, das essentielle Coenzym, das jede Zelle unseres Körpers benötigt. Allerdings nehmen die NAD+-Spiegel mit zunehmendem Alter tendenziell ab, was zu einer anschließenden Verschlechterung der Sirtuinfunktion führt.  

Während sich einige Studien auf die SIRT1-Aktivität als wichtigen Regulator der Lebensdauer von Würmern, Fliegen und Hefen konzentrierten, konnten diese Ergebnisse nicht immer auf größere Arten übertragen werden. Frühere Forschung hat herausgefunden, dass eine Erhöhung der SIRT1-Aktivität bei Mäusen die Gesundheitsspanne – also die Zeitspanne, in der ein krankheitsfreies Leben verlebt wurde – verlängert, nicht aber die Lebensspanne, was Wissenschaftler dazu veranlasste, die möglichen langlebigkeitssteigernden Wirkungen anderer Sirtuine wie SIRT6 zu untersuchen.

In dieser Studie zeigen Roichman und Kollegen, dass eine zunehmende SIRT6-Aktivität die Lebensdauer sowohl männlicher als auch weiblicher Mäuse verlängert. Männliche Mäuse profitierten jedoch stärker von SIRT6 und zeigten eine Verlängerung der mittleren Lebenserwartung um 27 %, während weibliche Mäuse einen Anstieg um 15 % verzeichneten. Die Forscher maßen auch die maximale Lebensdauer, die bei den SIRT6-geboosterten männlichen und weiblichen Mäusen um 11 % bzw. 15 % verlängert wurde. Umgekehrt hatten die Mäuse mit erhöhter SIRT1-Aktivität nicht die gleichen lebensverlängernden Vorteile, während Mäuse, bei denen sowohl SIRT1 als auch SIRT6 hochreguliert waren, ein längeres Leben hatten, wenn auch in geringerem Maße als SIRT6 allein.

Während die Forscher nicht ganz sicher sind, warum es geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Verlängerung der Lebensspanne gibt, könnte ein Grund darin liegen, dass nur die SIRT6-verstärkten männlichen Mäuse eine signifikante Hemmung der Entzündungswege aufwiesen, die beim Altern eine Rolle spielen.  

Gebrechlichkeit bekämpfen und körperliche Fitness verbessern

Die Überexpression von SIRT6 verbesserte auch verschiedene Aspekte der Gesundheit der alternden Mäuse, darunter die Verringerung der Prävalenz einiger Krebsarten und die Abschwächung degenerativer Prozesse. Mit zunehmendem Alter kommt es bei älteren Erwachsenen (und Mäusen) tendenziell zu Anomalien der Blutmarker, einschließlich höherem Cholesterinspiegel und schlechtem Eisenstatus oder Anämie. Bei diesen älteren Mäusen, die einem Alter von 70 Menschenjahren entsprachen, kehrte der SIRT6-Boost diese abnormalen Marker deutlich um und bewahrte außerdem das Körpergewicht der Weibchen. Im höheren Alter stellen wir oft fest, dass ein erheblicher Verlust des Körpergewichts mit schlechteren Überlebenschancen einhergeht.

Diese Mäuse wiesen auch eine verbesserte Funktionalität und einen verbesserten körperlichen Zustand auf, da SIRT6 den typischen altersbedingten Rückgang der körperlichen Fähigkeiten wie Laufen auf dem Laufband und Bewegungsaktivität unterdrückte – die Bewegung, die erforderlich ist, um von einem Ort zum anderen zu gelangen, die auf Lernen und Motivation beruht. Die 70 Jahre alten Mäuse mit einer erhöhten SIRT6-Aktivität liefen auch deutlich längere Distanzen und verbrachten freiwillig mehr Zeit mit Laufen als die Mäuse, die 45 Jahre alten Menschen ähnelten. Die Zugabe von SIRT1 zu der Mischung verbesserte den körperlichen Zustand weiter, da diese älteren Mäuse eine höhere Laufgeschwindigkeit auf dem Laufband hatten als die Mäuse, bei denen nur eines der beiden Sirtuine erhöht wurde. 

Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass eine Überexpression von SIRT6 – oder sowohl von SIRT1 als auch von SIRT6 – die Gesundheit erheblich verbessert, körperliche Aktivität und Funktion fördert und die typische Gebrechlichkeit verringert, die mit zunehmendem Alter auftritt.

eine Überexpression von SIRT6 – oder sowohl von SIRT1 als auch von SIRT6 – verbessert die Gesundheit erheblich, fördert körperliche Aktivität und Funktion und verringert die typische Gebrechlichkeit, die mit zunehmendem Alter auftritt.

Modellierung der Stoffwechselbeherrschung

SIRT6-Mäuse zeigten auch eine größere metabolische Flexibilität. Dies zeigte sich in einer gesteigerten Fähigkeit, Energie aus der Nahrung zu gewinnen und einen normalen Blutzuckerspiegel aufrechtzuerhalten, während die Energieverfügbarkeit reduziert war, beispielsweise während des Fastens oder im fortgeschrittenen Alter. Darüber hinaus konnten ältere Mäuse mit überexprimiertem SIRT6 ihren Blutzuckerspiegel ähnlich stabil halten wie die jungen Mäuse. Da abnormaler Blutzucker eine der Hauptursachen für Stoffwechselstörungen ist, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass eine Erhöhung von SIRT6 dazu beitragen kann, das Risiko für Typ-2-Diabetes zu verringern, der bei älteren Erwachsenen immer häufiger auftritt. 

Schließlich hatten die SIRT6-Mäuse eine erhöhte Autophagie – das interne Recyclingprogramm, das beschädigte und dysfunktionale Zellen und Zellteile entfernt – und behielten ihre NAD+-Spiegel bei, die bei den gleichaltrigen Kontrollmäusen deutlich reduziert waren. Dieser NAD+-Boost ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass SIRT6 den Nikotinamidspiegel erhöhte, was NAD+-Biosynthesewege induziert – wenn Enzyme wie Sirtuine NAD+ verwenden, nehmen sie nur einige Teile davon auf und die restlichen Teile, wie Nikotinamid, werden wiederverwendet, um mehr NAD+ zu erzeugen.

Die Zukunft von Sirtuin-6 als Jungbrunnen

Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass SIRT6 möglicherweise ein wirksamerer Regulator der Lebensspanne ist als SIRT1, obwohl SIRT1 mehrere Marker für die Gesundheitsspanne und den körperlichen Zustand begünstigt. Da Stoffwechselstörungen und eine verminderte Fähigkeit zur Energieerzeugung wesentliche Ursachen für Gebrechlichkeit und altersbedingten Rückgang sind, scheint SIRT6 ein wahrscheinlicher Kandidat für die Abschwächung dieser destruktiven Prozesse zu sein.  

„Diese Entdeckung zeigt in Kombination mit unseren früheren Erkenntnissen, dass SIRT6 die Geschwindigkeit des gesunden Alterns steuert.“ sagt leitender Autor Professor Haim Cohen. „Wenn wir herausfinden, wie wir es beim Menschen aktivieren, können wir das Leben verlängern, und das könnte enorme gesundheitliche und wirtschaftliche Auswirkungen haben.“

Verweise:

Herranz D, Muñoz-Martin M, Cañamero M, et al. Sirt1 verbessert das gesunde Altern und schützt vor Krebs im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom. Nat Commun. 2010;1:3. Veröffentlicht am 12. April 2010. doi:10.1038/ncomms1001

Roichman A, Elhanati S, Aon MA, et al. Die Wiederherstellung der Energiehomöostase durch SIRT6 verlängert die gesunde Lebensspanne. Nat Commun. 2021;12(1):3208. Veröffentlicht am 28. Mai 2021. doi:10.1038/s41467-021-23545-7



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