Artikel zur Langlebigkeit

Ist das Blutdruckmedikament Metolazon der neueste Langlebigkeitsbooster auf dem Markt?

Metolazon, ein gängiges Diuretikum zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, erweist sich als vielversprechender Mittel zur Steigerung der Lebenserwartung.

Seit es Menschen gibt, suchen Menschen nach einer magischen Pille oder einem Elixier, um das Leben zu verlängern, und Wissenschaftler auf der ganzen Welt streben gleichzeitig danach, diejenigen zu sein, die es entdecken.

Forscher der Osaka City University in Japan haben uns der Verlängerung der Lebenserwartung möglicherweise einen Schritt näher gebracht, indem sie ein Medikament verwendeten, das bereits sicher und von vielen häufig verwendet wird. Anstatt eine völlig neue Verbindung zu entdecken, entschied sich dieses Forschungsteam dafür, Tausende verfügbarer Medikamente zu sichten und mit dem zu arbeiten, was wir bereits haben. Veröffentlicht in Biogerontologie im November 2020 fügt diese Forschung eine weitere Verbindung – Metolazon – zur Liste potenzieller Medikamente hinzu, die das Altern bekämpfen und das Leben verlängern können.

Am Leben bleiben: Überlebensinstinkte der Kraftwerke der Zelle

Mitochondrien sind wesentliche Bestandteile jeder Zelle, die Energie (ATP) erzeugen, und tragen daher den Spitznamen „Kraftwerke“ der Zelle. Angesichts der grundlegenden Rolle dieser energieproduzierenden Strukturen für die Gesundheit und das Überleben der Zellen ist eine beeinträchtigte Funktion oder Integrität der Mitochondrien mit einer beschleunigten Alterung und Krankheitsentwicklung verbunden.

Eine Möglichkeit, wie Mitochondrien sich vor Schäden und Funktionsstörungen schützen, ist die mitochondriale ungefaltete Proteinreaktion (UPRmt). Dieser Schutzprozess wird durch verschiedene Formen von mitochondrialem Stress oder Funktionsstörungen aktiviert. Das UPRmt reguliert die mitochondriale Fusion und Spaltung – die Verbindung und Spaltung von Mitochondrien – die eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Energieproduktion und dem Recycling beschädigter Komponenten spielen. Darüber hinaus trägt dieser Abwehrmechanismus zum Überleben der Zellen bei, indem er die mitochondriale DNA-Replikation wiederherstellt. Es wird angenommen, dass Defekte in diesem Prozess den Alterungsprozess beschleunigen und zur Entstehung von Krankheiten beitragen. 

Durch diesen Reparatur- und Wiederherstellungsprozess kann UPRmt es hat sich gezeigt, dass die Aktivierung die Lebensdauer vieler Arten verlängert, darunter auch würmer, fliegt, Und mäuse. In dieser Studie ermittelten die japanischen Forscher, wie die Aktivierung von UPRmt gesteigert werden kann langlebigkeit zu fördern Caenorhabditis elegans (C. elegans), eine Spulwurmart, die in der Laborforschung häufig verwendet wird. 

Mitochondrien sind wesentliche Bestandteile jeder Zelle, die Energie (ATP) erzeugen, und tragen daher den Spitznamen „Kraftwerke“ der Zelle.

Leuchtende Würmer erhellen den Weg

Da bereits mehrere Verbindungen und Medikamente identifiziert wurden, die UPRmt aktivieren, fragte sich das Forscherteam, ob noch weitere entdeckt werden müssen. Sie untersuchten 3.000 Arzneimittel, darunter viele, die bereits die FDA-Zulassung für den Einsatz in der Klinik erhalten haben. Für diesen Screening-Prozess haben die Forscher die Würmer so manipuliert, dass sie leuchten, wenn ein Medikament ein Protein namens HSP-6 (Hitzeschockprotein-6) aktiviert, wie es während UPRmt ausgelöst wird aktivierung. HSP-6 ist ein mitochondriales Chaperon – Moleküle, die Schäden heilen, die in Mitochondrien auftreten. Im Wesentlichen helfen diese Chaperone den Mitochondrien, tödliche Zustände zu überleben. 

Das Team entdeckte, dass das Medikament Metolazon, ein Diuretikum (Wassertablette, das die Urinausscheidung erhöht), das zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz eingesetzt wird, die Würmer zum Leuchten brachte, was auf eine HSP-6-Aktivierung hinweist. Nachdem der UPRmt-Verstärker identifiziert war, bestand der nächste Schritt darin, die Auswirkungen von Metolazon auf die Lebensdauer der Würmer zu testen. 

Die lebensverlängernde Wirkung von Metolazon: von Würmern bis zu menschlichen Zellen

Erstens und vor allem stellte das Team fest, dass die Behandlung mit Metolazon tatsächlich die Lebensspanne verlängerte C. elegans. Das Blutdruckmedikament zeigte lebensverlängernde Wirkungen, die mit Olaparib, einem der bekannten UPRmt-Aktivatoren, vergleichbar waren. 

Als nächstes stellten Ito und Kollegen fest, ob Metolazon die Lebensdauer speziell aufgrund der UPRmt-Aktivierung verlängerte oder ob ein anderer Mechanismus im Spiel war. Die Forscher glaubten, dass drei Gene für die langlebigkeitsfördernde Wirkung von Metolazon verantwortlich seien, und experimentierten daher an Würmern mit inaktiven Versionen dieser Gene. 

Wie vorhergesagt, hatten Würmer ohne diese drei Gene nach der Behandlung mit Metolazon nicht die gleichen lebensverlängernden Vorteile. 

Die ersten beiden Gene, atfs-1 und ubl-5, es ist bekannt, dass sie eine Rolle bei der Aktivierung von UPRmt und der Produktion von mitochondrialen Chaperonen spielen. Würmer ohne diese Gene, die eine Metolazon-Behandlung erhielten, lebten nicht länger. Dies weist darauf hin, dass Metolazon tatsächlich auf den UPRmt-Weg einwirkt, um die Langlebigkeit zu fördern. 

Das dritte Gen, nkcc-1kodiert für ein Protein (NKCC-1), das mit der Proteinfamilie identisch ist, auf die Metolazon zur Behandlung von Bluthochdruck abzielt. Aufgrund der Ähnlichkeit dieses NKCC-1 fragten sich die Forscher, ob das Medikament die Lebensdauer hauptsächlich durch die Blockierung von NKCC-1 verlängert. Sie hatten Recht – Würmer mit inaktiviertem nkcc-1 gene konnten die Lebensdauer nach einer Metolazon-Behandlung nicht verlängern. 

Zusätzlich zum Testen ihrer Theorien an Würmern behandelten Ito und Kollegen menschliche Zellen mit Metolazon. Diese Zellen zeigten eine erhöhte Produktion von HSP-6, was darauf hindeutet, dass Metolazon auch ein mitochondrialer Chaperon-Aktivator – und potenzieller Langlebigkeitsverstärker – beim Menschen sein könnte. 

Die Forscher weisen jedoch darauf hin, dass dies nicht unbedingt bedeutet, dass Metolazon die Lebensspanne beim Menschen verlängert – zumindest noch nicht. Obwohl die FDA dieses Medikament bereits zur Behandlung von Blutdruck und Herzinsuffizienz zugelassen hat, muss es seine Wirksamkeit als Anti-Aging-Medikament beim Menschen noch in neuen klinischen Studien beweisen.

Das Wichtigste zum Mitnehmen: 

  • Metolazon, ein gängiges Diuretikum zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, erweist sich als vielversprechender Mittel zur Steigerung der Lebenserwartung. Das Medikament steigerte die Produktion und Funktion mehrerer Gene und Proteine, die mit der Lebensdauer zusammenhängen, und verlängerte das Leben der Würmer. 
  • Ein interner Überlebensmechanismus der Kraftwerke der Zelle, die so genannte Mitochondrial Unfolded Protein Response (UPRmt), ist für die Langlebigkeit von entscheidender Bedeutung, da er die Mitochondrien der Zelle nach Schäden oder Funktionsstörungen schützt und repariert. 
  • Viele Forscher haben die UPRmt-Aktivierung als Mittel zur Verlängerung der Lebensdauer betrachtet. Die Autoren dieser Studie fanden heraus, dass Metolazon mithilfe von drei Genen die UPRmt-Funktion steigert und so zu einer längeren Lebensdauer führt C. elegans würmer. 
  • Obwohl diese Ergebnisse noch nicht in Studien am Menschen verifiziert wurden, hoffen die Forscher, dass dieses bereits zugelassene und verfügbare Medikament bald mehr für die menschliche Gesundheit und Langlebigkeit tun kann, als nur als Wasserpille zu wirken. 

Verweise: 

Houtkooper RH, Mouchiroud L, Ryu D, et al. Mitonukleäres Proteinungleichgewicht als konservierter Langlebigkeitsmechanismus. Natur. 2013;497(7450):451-457. doi:10.1038/natur12188

Ito A, Zhao Q, Tanaka Y, et al. Metolazon reguliert mitochondriale Chaperone hoch und verlängert die Lebensdauer Caenorhabditis elegans [online vor Druck veröffentlicht, 20. November 2020]. Biogerontologie. 2020;10.1007/s10522-020-09907-6. doi:10.1007/s10522-020-09907-6

Owusu-Ansah E, Song W, Perrimon N. Muskelmitohormese fördert die Langlebigkeit durch systemische Unterdrückung der Insulinsignalisierung. Zelle. 2013;155(3):699-712. doi:10.1016/j.cell.2013.09.021

Shpilka T, Haynes CM. Die mitochondriale UPR: Mechanismen, physiologische Funktionen und Auswirkungen auf das Altern. Nat rev mol Zellbiol. 2018;19(2):109-120. doi:10.1038/nrm.2017.110



Älterer Eintrag Neuerer Beitrag